В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

© КАРАТЕЕВ А.Е., 2014 УДК 615.276.036.06

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 И «ЗАЩИЩЕННЫЕ» НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ДВА МЕТОДА ПРОФИЛАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Каратеев А.Е.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - незаменимый инструмент контроля острой и хронической боли. Они широко используются при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также для купирования боли после травм и оперативных вмешательств. К сожалению, НПВП могут давать ряд класс-специфических побочных эффектов, прежде всего оказывая действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и сердечно-сосудистую систему (ССС) . Наиболее известным осложнением является НПВП-гастропатия, которая проявляет себя развитием язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ. Профилактика НПВП-гастропатии опирается на 2 основных метода: переход на новые, более безопасные препараты или назначение совместно с НПВП мощных противоязвенных препаратов.

Применение коксибов как метод профилактики желудочно кишечных осложнений. Основным достоинством «коксибов» (от англ. аббревиатуры COX) - ингибиторов активности циклооксигеназы (ЦОГ) - является избирательность воздействия на разные формы ЦОГ: в терапевтических дозах они практически не влияют на физиологический фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2. Это уменьшает негативное влияние НПВП на защитный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и уменьшает вероятность ее повреждения.

В России семейство коксибов представлено двумя препаратами - целекоксибом и эторикоксибом, которые прошли серьезную проверку для доказательства преимущества в сравнении с неселективными ингибиторами ЦОГ-2 (н-НПВП) .

Безопасность целекоксиба подтверждают 2 масштабных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) - CLASS и SUCCESS-1 . В первом из них целекоксиб (800 мг/сут), а также препараты сравнения - диклофенак (150 мг/сут) и ибупрофен (2400 мг/сут), были назначены на 6 мес приблизительно 8000 больным ревматоидным артритом (РА) и остеоар-трозом (ОА). По показаниям могли назначаться низкие дозы аспирина - НДА (325 мг/сут и менее), который в итоге получали около 20% участников. Суммарно се-

рьезные желудочно-кишечные осложнения возникли у 0,76% больных, получавших целекоксиб, и у 1,45% пациентов в группе активного контроля. Это различие оказалось статистически недостоверным, однако оно было достоверным у лиц, не получавших НДА: 0,44% против 1,27% (р < 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждает метаанализ 31 РКИ (суммарно 39 605 больных): опасные желудочно-кишечные осложнения на фоне приема этого препарата возникли более чем в 2 раза реже, чем в контроле (0,4% и 0,9% соответственно) .

Преимущества целекоксиба показали 2 РКИ (3 и 6 мес, n = 1059), в которых изучали динамику эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ на фоне приема этого препарата (400 мг), напроксена (1000 мг) и диклофенака (150 мг/сут). В итоге язвы желудка/ДПК возникли у 4 и 25% (р = 0,001) и 4 и 15% (р = 0,001) соответственно .

В последнее время при оценке негативного влияния НПВП на ЖКТ все большее внимание уделяют риску развития патологии тонкой кишки с повышением ее проницаемости и хроническим воспалением, связанным с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе (НПВП-энтеропатия). Это осложнение может проявиться тяжелыми кровотечениями, перфорацией и стриктурами; однако наиболее характерный его признак - субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА). Последняя существенно ухудшает состояние пациентов, уменьшая кислородную емкость крови и устойчивость к нагрузкам, что в конечном счете определяет повышение риска кардиоваскулярных катастроф .

Комплексный подход к оценке желудочно-кишечных осложнений был использован G. Singh и соавт.,

которые провели метаанализ 52 РКИ (n = 51 048), в которых целекоксиб сравнивали с плацебо и н-НПВП. Суммарно частота желудочно-кишечных кровотечений, перфорации, язвы желудка и ДПК, а также ЖДА составила на фоне приема целекоксиба 1,8%. Этот показатель был недостоверно выше, чем при приеме плацебо (1,2%), но гораздо ниже, чем при использовании н-НПВП (5,3%,p < 0,0001) .

Суммарная оценка влияния НПВП на ЖКТ проведена в РКИ CONDOR. В ходе этого исследования 4481 больной РА или ОА с высоким риском НПВП-гастропатии, не инфицированный Helicobacter pylori, в течение 6 мес принимал целекоксиб (400 мг) или диклофенак (150 мг/сут) и омепразол (20 мг/сут). Число серьезных желудочно-кишечных осложнений при использовании комбинации диклофенака и омепразо-ла оказалось достоверно больше, чем при использовании целекоксиба: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, ЖДА - у 77 и 15, а отмена лечения из-за осложнений потребовалась у 8% и 6% больных соответственно (р < 0,001) .

Еще одним подтверждением относительной безопасности целекоксиба для состояния тонкой кишки стала работа J. Goldstein и соавт. , основанная на применении методики видеокапсульной эндоскопии. В ходе этого испытания 356 добровольцев в течение 2 нед получали целекоксиб (400 мг), напроксен (1000 мг) в сочетании с омепразолом (20 мг) или плацебо. Различий влияния на состояние верхних отделов ЖКТ между группами не было, но в отношении поражения тонкой кишки ситуация оказалась иной. В группе целекоксиба число пациентов с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки было достоверно меньше, чем в группе напроксена (16 и 55%, p < 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Новым подтверждением преимуществ целекоксиба стало исследование GI-REASONS, в ходе которого безопасность этого препарата оценивалась у 4035 больных ОА, получавших его в течение 6 мес. Контроль составили 4032 больных ОА, которым были назначены раз-

Целекоксиб Н.pylori -

Рис. 1. Частота серьезных желудочно-кишечных осложнений, включая снижение уровня гемоглобина более 20 г/л, на фоне 6-месячного приема целекоксиба и традиционных НПВП, в зависимости от инфицированности H. pylori: РКИ GI-REASONS (n = 8067) .

личные н-НПВП. Особенностями этой работы стали учет инфицированности H. pylori (этот микроорганизм выявлен приблизительно у 33,6% участников), разрешение использовать ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы Н2-рецепторов (их получали 22,4% и 23,8% больных) и исключение приема НДА. Основным критерием безопасности была частота желудочно-кишечных осложнений, включая эпизоды снижения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл, которые можно было связать с повреждением слизистой оболочки ЖКТ. Клинически значимые желудочно-кишечные осложнения при использовании целекоксиба возникала достоверно реже (1,3% и 2,4% соответственно, p < 0,001) (рис. 1).

Исследование GI-REASONS, как и CONDOR, четко подтверждает б0льшую безопасность целекоксиба в сравнении с традиционными НПВП, в том числе в ситуациях, моделирующих реальную клиническую практику.

Эторикоксиб, как и целекоксиб, был создан для повышения безопасности терапии НПВП. Он стал на сегодняшний день конечной точкой развития концепции селективных ингибиторов ЦОГ-2: соотношение инги-бирующих концентраций ЦОГ-1/ЦОГ-2 для эторикок-сиба составляет около 100, в то время как для целекоксиба - лишь около 6 .

Первые исследования однозначно подтверждали высокий уровень безопасности эторикоксиба. Так, метаанализ РКИ, законченных к 2003 г., в которых сравнивали эторикоксиб и н-НПВП (n = 5441), показал существенно меньшую частоту опасных желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата. Общая частота кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв на фоне приема этори-коксиба (60-120 мг) составила 1,24%, при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибупрофен) - 2,48% (p < 0,001) .

Серьезным доказательством большей безопасности эторикоксиба стало 2 масштабных 12-недельных РКИ (n = 742 и n = 680), в которых оценивали частоту развития эндоскопических язв верхних отделов ЖКТ у больных РА и ОА, принимавших эторикоксиб (120 мг), ибупрофен (2400 мг), напроксен (1000 мг) или плацебо. Указанное осложнение на фоне приема эторикоксиба отмечено у 8,1 и 7,4% больных, т. е. более чем в 2 раза реже, чем при приеме н-НПВП (17 и 25,3%, p < 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Четкая линия доказательств преимущества этори-коксиба, однако, была нарушена после публикации результатов MEDAL, самого большого на сегодняшний день РКИ НПВП. Гласной целью этого исследования было доказать, что эторикоксиб не более опасен для ССС, чем традиционные НПВП. Участником MEDAL стал 34 701 пациент с ОА и РА, которые в течение не менее 1,5 года получали эторикоксиб (60 или 90 мг) или диклофенак (150 мг/сут). При этом больные при наличии показаний могли использовать ИПП и НДА. В ито-

ге главный результат был достигнут: число кардиовас-кулярных катастроф (включая летальный исход) при использовании эторикоксиба и диклофенака оказалось практически одинаковым .

Вместе с тем данные по частоте серьезных желудочно-кишечных осложнений стали для организаторов MIDAL неприятным сюрпризом. Хотя их суммарная частота при использовании эторикоксиба была существенно ниже, чем при применении диклофенака (1 и 1,4%, р < 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Тем не менее нельзя сказать, что результаты MEDAL полностью зачеркивают данные предыдущих работ, но они заставляют думать, что нам известны далеко не все аспекты развития желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП, и что при их длительном приеме могут начать действовать патогенетические факторы, не значимые при их относительно кратковременном использовании.

Таким образом, имеются веские основания говорить о значительном снижении риска серьезных желудочно-кишечных осложнений и лучшей переносимости коксибов (целекоксиба и эторикоксиба) в сравнении с н-НПВП. Доказательства преимущества целекоксиба при этом представляются более четкими; препарат показал себя безопаснее в отношении осложнений не только в верхних, но и в нижележащих отделах ЖКТ .

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждают данные по-пуляционных исследований. В конце 2012 г. был опубликован метаанализ 28 эпидемиологических работ (выполненных с 1980 по 2011 г.), в которых оценивали развитие желудочно-кишечных осложнений при использовании различных НПВП. Целекоксиб демонстрировал минимальный относительный риск (RR) желудочно-кишечных осложнений - 1,45; опасность была явно выше при использовании ибупрофена (1,84), диклофенака (3,34), мелоксикама (3,47), нимесулида (3,83), кетопрофена (3,92), напроксена (4,1) и индометацина (4,14). Столь же низкий риск желудочно-кишечных осложнений, как у целекоксиба, авторы настоящего исследования определили и для одного из представителей традиционных НПВП - ацеклофенака (1,43) .

Целекоксиб при всех его достоинствах, однако, далек от идеала. При наличии высокого риска (в частности, у пациентов, имевших осложненные язвы или принимающих НДА) он может вызывать серьезные желудочно-кишечные осложнения. В этом плане весьма

показательны данные F. Chen и соавт. . Участником этого исследования стал 441 пациент с ревматическими заболеваниями, у которых в анамнезе отмечалось серьезное кровотечение из язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема НПВП. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori все больные в течение 12 мес получали целекоксиб (400 мг/сут) либо без дополнительной профилактики, либо в комбинации с эзомепразолом (20 мг). За период наблюдения рецидив кровотечения возник у 8,9% больных, принимавших только целекоксиб, и ни у одного из пациентов, получавших целекоксиб с эзомепразолом .

Главным же недостатком целекоксиба и эторикок-сиба является принадлежность к высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 - той разновидности НПВП, благодаря которой мировое медицинское сообщество узнало, что НПВП могут вызывать кардиоваскулярные осложнения .

Так, результаты исследования MEDAL, хотя и не показали увеличения числа кардиоваскулярных катастроф при использовании эторикоксиба, однако выявили его определенно негативное влияние на про-грессирование артериальной гипертензии . Кроме того, популяционные исследования и метаанализ РКИ свидетельствуют о существенном кардиоваскулярном риске, связанном с применением этого препарата .

Следует отметить, что многие эксперты считают целекоксиб в отличие от других коксибов достаточно безопасным для ССС. Этот факт подтверждает серия популяционных исследований, которые были рассмотрены в известном систематическом обзоре (включающем метаанализ) P. McGettigan и D. Henry . Авторы оценили данные 30 исследований случай-контроль, включавших 184 946 больных с кар-диоваскулярными осложнениями, и 21 когортного исследования (в которые суммарно входило более 2,7 млн пациентов), выполненных к 2011 г. Суммарный риск кардиоваскулярных осложнений (RR) при использовании целекоксиба составил 1,17 (1,08-1,27); это было несколько больше, чем на фоне напроксена 1,09 (1,02-1,16) и равно таковому при применении ибупрофена - 1,18 (1,11-1,25). При использовании других НПВП этот показатель оказался хуже - 1,20 (1,07-1,33) для мелоксикама, 1,30 (1,19-1,41) для индометацина, 1,40 (1,27-1,55) для диклофенака и 2,05 (1,45-2,88) для эторикоксиба .

Нельзя, однако, игнорировать ряд серьезных иссле -дований, свидетельствующих, что целекоксиб может повышать риск кардиоваскулярных катастроф. Так, в 2011 г. S. Trelle и соавт. опубликовали результаты метаанализа 31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в котором изучали безопасность целекоксиба, этори-коксиба, лумирококсиба и рофекоксиба; контролем служили различные н-НПВП, а также плацебо. Критерием оценки являлся риск развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти вследствие кардиоваску-лярных осложнений. В соответствии с полученными данными риск развития инфаркта миокарда на фоне

приема целекоксиба оказался выше, чем при приеме эторикоксиба (OR 1,35 и 0,75), а также препаратов сравнения - диклофенака (0,82) и напроксена (0,82), но ниже, чем у ибупрофена (1,61). Самое главное, что при использовании целекоксиба был повышен риск летального исхода (2,07), особенно в сравнении с на-проксеном (0,98). Правда, он был несколько ниже, чем при использовании ибупрофена (2,39) и значительно ниже, чем при применении диклофенака (3,98) и эторикоксиба (4,07) .

Несколько более высокая частота тромбоэмболи-ческих осложнений на фоне приема целекоксиба была показана в части РКИ. Так, в упомянутом выше исследовании SUCCESS-1 у больных, получавших целекоксиб, отмечено 10 случаев инфаркта миокарда (0,55 на 100 пациентов/лет), а у получавших напроксен или диклофенак - лишь 1 (0,11 на 100 пациентов/лет); различие недостоверно (р = 0,11) . В исследовании GI-REASONS частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема целекоксиба и н-НПВП не различалась: 0,4 и 0,3%, однако только у получавших целекоксиб отмечены эпизоды гибели от кардиоваскулярных осложнений (3 случая) и обострения ишемической болезни сердца, потребовавшие реваскуляризации (4 случая) .

Еще одним свидетельством возможного негативного влияния целекоксиба на состояние ССС стало масштабное популяционное исследование G. Gislason и со-авт. . Авторы изучали зависимость между приемом НПВП и риском смерти больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследуемую группу составили 58 432 пациента, которые прошли успешный курс лечения после первого инфаркта миокарда в период с 1995 по 2002 г. В дальнейшем 9773 больных перенесли инфаркт миокарда повторно, а 16 573 пациента умерли. Как показал проведенный анализ, прием любых НПВП ассоциировался с существенным риском смерти пациентов. При использовании целекоксиба опасность оказалась наибольшей (за исключением рофекоксиба) - HR 2,57; для диклофенака этот показатель составил 2,40, а для ибупрофена - 1,50 .

Таким образом, очевидно, что целекоксиб на сегодняшний день - признанный золотой стандарт гастро-интестинальной переносимости. Тем не менее считать использование целекоксиба решением проблемы безопасного использования НПВП, конечно, не приходится.

Фиксированная комбинация неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов и противоязвенных средств. Второй способ профилактики НПВП-гастропатии - использование гастропро-текторов, призванных защитить ЖКТ от негативных по -следствий приема НПВП . Первым из них стал синтетический аналог ПГЕ2 мизопростол, который устранял неблагоприятные последствия блокады ЦОГ-1, а следовательно, предупреждал развитие желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП. Главным доказательством его эффективности стало 12-месячное РКИ MUCOSA, участниками которого были 8843 пациента с РА, получавших НПВП в комбинации с ми-

зопростолом (по 200 мкг 4 раза в сутки) или плацебо. Мизопростол значительно снижал риск желудочно-кишечных осложнений: так, кровотечения и перфорации в группе активной терапии возникли у 0,76% больных, в контрольной группе - у 1,5% (p < 0,05) .

В дальнейшем на основе этого гастропротектора были созданы «защищенные» НПВП, такие как артро-тек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола .

К сожалению, мизопростол имеет плохую переносимость: он часто вызывает диспепсию и диарею. Побочные эффекты и неудобная схема применения существенно ограничили его использование в реальной практике, особенно после появления селективных ингибиторов ЦОГ-2 и начала широкого использования ИПП.

ИПП быстро завоевали популярность в качестве действенных и удобных гастропротекторов. Серия масштабных РКИ четко подтвердила их эффективность при лечении и профилактике НПВП-гастропатии , но тем не менее проблема НПВП-гастропатии не была полностью решена и одна из основных причин этого - недостаточная приверженность больных к терапии .

К сожалению, существенная часть больных, которые имеют серьезные факторы риска желудочно-кишечных осложнений и при этом регулярно используют НПВП, не принимают назначенные им гастропротек-тивные лекарства. Это может быть связано с определенным неудобством для больных («принимать две таблетки вместо одной»), увеличением стоимости лечения, а также отсутствием мотивации в том случае, когда прием НПВП не сопровождается какими-либо не -приятными симптомами («зачем принимать гастропро-тектор, если у меня не болит желудок?»). Кроме того, пациенты пожилого возраста могут попросту забывать и пропускать прием профилактических средств.

Эту проблему хорошо иллюстрирует работа американских ученых J. Goldstein и соавт. , которые оценили приверженность к гастропротективной терапии в когорте из 144 203 больных ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП. ИПП или Н2-блокаторы были строго рекомендованы 1,8% больных в связи с серьезным риском желудочно-кишечных осложнений, однако, как оказалось, почти треть (32%) пациентов использовали гастропротекторы нерегулярно или не использовали вовсе. И это привело к самым неприятным последствиям: риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц, не придерживавшихся гастропротективной терапии, был в 2,5 раза выше, чем у больных, аккуратно выполнявших назначение врача .

Ключом к решению задачи повышения приверженности больных может стать использование комбинированных препаратов, содержащих НПВП и противоязвенное средство. Возрождение идеи «защищенного НПВП» произошло через 20 лет после создания артро-тека, и главной причиной этого стало снижение интереса к селективным ЦОГ-2 ингибиторам после «кризиса коксибов».

Сегодня основным фактором, ограничивающим использование НПВП, многие эксперты считают не патологию ЖКТ, а опасность кардиоваскулярных катастроф . Ведь эффективная методика предупреждения кардиоваскулярных осложнений, связанных с НПВП, к сожалению, до настоящего времени не разработана. единственный эффективный метод профилактики тромбоэмболических осложнений - назначение антитромботических средств, таких как НДА, что резко повышает вероятность желудочно-кишечных осложнений .

Хотя негативное влияние на ССС относится к числу класс-специфических побочных эффектов НПВП, среди последних есть препараты, для которых риск развития этого осложнения достаточно низок. Это традиционные (неселективные) НПВП, и признанным лидером среди них, по данным многочисленных по-пуляционных и клинических исследований, является напроксен. За этим препаратом следуют ибупрофен и кетопрофен, применение которых также ассоциируется с достаточно низкой частотой кардиоваскулярных осложнений .

Именно эти препараты наиболее целесообразно использовать для создания комбинированных средств. В качестве гастропротектора наиболее приемлемы ИПП: они эффективны, удобны в использовании и хорошо переносятся. Правда, ИПП могут давать собственные побочные эффекты, такие как определенное повышение частоты кишечных инфекций, внебольнич-ной пневмонии , изменение метаболизма клопи-дагреля и метотрексата . Кроме того, в последние годы обсуждается вопрос о возможном негативном влиянии многолетнего приема ИПП на прогрессиро-вание постменопаузального остеопороза и повышение риска остеопоретических переломов . Вместе с тем их высокая эффективность для предупреждения опасных желудочно-кишечных осложнений вполне компенсирует относительно невысокий риск возможных побочных эффектов, вызываемых самими ИПП.

Идея сочетанного применения «кардиобезопасно-го» н-НПВП и ИПП, который устранит негативные последствия приема первого препарата на ЖКТ, была реализована при создании фиксированной комбинации напроксена и эзомепразола (ФКНЭ, Вимово™) .

Для того чтобы подтвердить снижение частоты желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата, было выполнено 2 масштабных 6-месячных РКИ (п = 854). В этих работах проводилось сравнение ФКНЭ и обычного кишечно-раствори-мого напроксена. Согласно полученным результатам, частота язв желудка и ДПК, возникших на фоне приема ФКНЭ, составила в первом исследовании 4,6%, а во втором - 8,1%. У больных, получавших только на-проксен, язвы выявлялись в несколько раз чаще (28,2 и 30% соответственно, р < 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Суммарная переносимость нового препарата, которая в большей степени определяется развитием диспепсии, так же оказалась существенно лучше. Количество отмен из-за побочных желудочно-кишечных эффектов у больных, принимавших ФКНЭ, составило 3,2 и 4,8%, у получавших только напроксен - 12% и 11,9% (р < 0,001) .

Вторым этапом изучения достоинств ФКНЭ стало его сравнение с целекоксибом - препаратом, который, как отмечено выше, по праву считается наиболее безопасным среди всех НПВП в отношении риска развития побочных желудочно-кишечных эффектов.

Сравнение ФКНЭ и целекоксиба проводилось в рамках двух идентичных по плану 12-недельных РКИ (п = 619 и п = 610). Исследуемые группы составляли пациенты с ОА, которым были назначены ФКНЭ (по 1 таблетке 2 раза в сутки), целекоксиб (200 мг/сут) или плацебо. Новый препарат не уступал по эффективности препарату сравнения. Что касается переносимости, то она была лучше (недостоверно) при использовании комбинированного препарата. Так, количество отмен из-за желудочно-кишечных осложнений на фоне приема ФКНЭ, целекоксиба и плацебо составило в первом исследовании 1,2, 1,6 и 2,4%, а во втором - 0,8, 3,7 и 2,5% .

Одновременно с ФКНЭ увидел свет еще один комбинированный препарат, содержащий кетопрофен (в дозе 100, 150 и 200 мг) в сочетании с омепразолом. В целом этот проект можно оценить как перспективный с учетом того, что кетопрофен является эффективным анальгетиком, а удачная лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества позволяет принимать его 1 раз в сутки , однако серьезных клинических исследований, которые показали бы безопасность нового препарата, до сих пор нет, поэтому судить о его достоинствах пока сложно.

единственной альтернативой ИПП в качестве гастропротектора может быть блокатор Н2-рецепторов фамотидин. Доказательством его эффективности стало 6-месячное РКИ, в ходе которого 285 больных, принимающих НПВП, получали фамотидин (80 мг, 40 мг) или плацебо. К концу периода наблюдения число язв желудка/ДПК составило 10, 17 и 33% соответственно. Это различие, однако, оказалось достоверным лишь для фамотидина в дозе 80 мг (^ < 0,05) .

По всей видимости, нет крупных РКИ, в которых проводилось прямое сравнение фамотидина и ИПП для профилактики НПВП-гастропатии. Тем не менее сопоставить их эффективность можно по результатам исследования Е N и соавт. . Исследуемую группу составили 311 больных ишемической болезнью сердца, которым была назначена комбинация НДА и клопида-греля; кроме этого, в период развития острого коронарного синдрома проводили курс эноксипарина или тромболизис. Для профилактики желудочно-кишечных осложнений на весь срок проведения антиагрегантной терапии (от 4 до 52 нед), больным назначали фамотидин (40 мг/сут) или эзомепразол (20 мг/сут). В итоге желу-

в сочетании напроксен в сочетании ибупрофен с эзомепразолом с фамотидином

Рис. 2. Результаты 6-месячных клинических испытаний фиксированных комбинаций НПВП и гастропротекторов: напроксен 500 мг в сочетании с эзомепразолом 20 мг 2 раза в сутки (п = 854) и ибупрофена 800 мг в сочетании с фамотидином 26,6 мг 3 раза в сутки (п = 1382) .

дочно-кишечное кровотечение развилось у 9 больных, получавших фамотидина (6,1%) и лишь у 1 (0,6%) пациента, принимавшего эзомепразола ^ < 0,001) .

Таким образом, фамотидин отчетливо уступает ИПП по профилактическому эффекту в отношении осложнений, связанных с приемом НДА. В отношении НПВП-гастропатии ситуация не совсем ясна, однако едва ли в этом случае фамотидин будет иметь какие-либо преимущества. Вместе с тем ряд экспертов считают важным достоинством фамотидина отсутствие осложнений, свойственных ИПП, а главное, негативного влияния на метаболизм клопидагреля, важнейшего компонента комплексной антиагрегантной терапии .

Недавно на фармакологическом рынке США появился оригинальный препарат Duexis®, содержащий 800 мг ибупрофена и 26,6 мг фамотидина. Препарат следует принимать 3 раза в сутки, т. е. предполагается применение максимальной суточной дозы ибупрофена - 2400 мг, в сочетании с очень высокой дозой фа-мотидина - 80 мг/сут .

Недавно опубликованы данные 6-месячных РКИ REDUCE-1 и 2 (всего 1382 больных), подтверждающие преимущества этого препарата. Следует отметить, что по сравнению с испытаниями ФКНЭ у пациентов в этих исследованиях риск желудочно-кишечных осложнений изначально был несколько ниже: средний возраст - 55 лет, язвенный анамнез - 6,2%, прием НДА - 15%. Согласно полученным данным, количество язв желудка на фоне комбинированного препарата составило 12,5%, в контроле - 20,7%, язв ДПК - 1,1% и 5,1% .

Хотя разница в частоте язв очевидна, однако при использовании комбинации ибупрофена и фамотиди-на они возникали чаще, чем при использовании ФКНЭ (рис. 2). Хотя такое сравнение не совсем правомочно, тем не менее оно явно напрашивается, поскольку эти работы имели сходное построение, количество и характеристику больных.

Важным недостатком дуэксиса может стать включе -ние в его состав ибупрофена. Имеются веские данные,

свидетельствующие о том, что он уменьшает анти-тромботический эффект НДА, использование которого показано многим пациентам с высоким кардиоваску-лярным риском . Негативное взаимодействие с НДА может существенно ограничить возможности применения комбинации ибупрофена и фамотидина у пациентов пожилого возраста, ведь большинство из них имеют заболевания ССС и нуждаются в антитром-ботической терапии.

Вообще хотя концепция комбинированных препаратов очень интересна, у нее есть определенные минусы. Так, эти препараты неудобны для применения короткими курсами или в режиме по требованию. Например, кишечно-растворимый напроксен в составе ФКНЭ начинает действовать лишь через 3 ч после приема, а значит, этот препарат подходит для контроля хронической боли, но не для ее экстренного купирования.

Другая проблема связана с тем, что ИПП и фамоти-дин обеспечивают защиту лишь верхних отделов ЖКТ, никак не влияя на развитие НПВП-энтеропатии. А эта патология, как было показано выше, может иметь очень серьезное клиническое значение.

Распространенность этой патологии демонстрируют результаты работы M. Doherty и соавт. . Авторы оценили эффективность ибупрофена и парацетамола (в монотерапии или в комбинации) у 892 больных ОА. Участники исследования составили 4 группы: в 1-й был назначен парацетамол (1 г), во 2-й - ибупрофен (400 мг), в 3-й - парацетамол (0,5 г) и ибупрофен (200 мг), в 4-й - парацетамол (1 г) и ибупрофен (400 мг); все лекарства больные принимали 3 раза в сутки. На фоне такого лечения через 3 мес снижение уровня гемоглобина на 1 г/л отмечено у 20,3, 19,6, 28,1 и 38,4% больных .

Видно, что даже при использовании ибупрофена в дозе лишь 1200 мг/сут у каждого пятого больного отмечалось развитие субклинической кишечной кровопо-тери. А использование дуэксиса предполагает длительный прием 2400 мг ибупрофена!

Такие же проблемы, вероятно, могут возникать и на фоне приема напроксена: ведь как показало цитированное выше исследование J. Goldstein и соавт. у большинства добровольцев, получавших напроксен с оме-празолом в течение 2 нед, отмечалось появление эрозивных изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

В то же время лишь реальный клинический опыт позволяет оценить значение той или иной медицинской проблемы. В этом плане любопытно заметить, что J. Goldstein и соавт. , изучавшие влияние НПВП на состояние тонкой кишки, и входили в число организаторов 6-месячных РКИ (n = 854), в которых сравнивали безопасность ФКНЭ и обычного напроксена. При этом каких-либо упоминаний о развитии анемии у участников этих исследований нет . Аналогично не было серьезных проблем с патологией тонкой кишки у пациентов, получавших ФКНЭ, при его сравнении с целекоксибом. Так, суммарно в двух РКИ (n = 1229) на фоне 3-месячного приема комбинации напроксена и эзомепразола снижение уровня гемоглобина более чем

Достоинства и недостатки коксибов и фиксированной комбинации н-НПВП и гастропротектора в качестве средства для профилактики НПВП-гастропатии

Показатель

Коксибы (целекоксиб, эторикоксиб)

н-НПВП + гастропротектор (Вимово™, Duexis®, Axorid®)*

Достоинства

Недостатки

Целевая группа пациентов

Быстрое действие

Снижение риска развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ, в том числе хронической кровопотери, связанной с НПВП-энтеропатией (доказано для целекоксиба)

Более высокий риск развития кардиоваскуляр-ных осложнений по сравнению с н-НПВП (по крайней мере с напроксеном и ибупрофеном) Комбинация с НДА повышает риск развития желудочно-кишечных осложнений

Относительно молодые пациенты с острой и хронической болью, имеющие факторы риска развития желудочно-кишечных осложнений, без сопутствующей патологии ССС

Низкая частота осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ

Низкая частота развития язв желудка при комбинации с аспирином

Лучшая переносимость по сравнению с традиционными НПВП

Входящие в состав комбинированных препаратов н-НПВП считаются наименее опасными в плане развития кардиоваскулярных катастроф (особенно напроксен)

Не подходят для купирования острой боли (Вимово™)

Не снижают риск развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ

Возможность развития побочных эффектов, связанных с гастропротективным препаратом** Могут снижать антитромботический эффект аспирина (ибупрофен)

Пациенты старшего возраста с хронической болью, связанной с ревматическими заболеваниями, с умеренным риском развития желудочно-кишечных и кардиоваскулрных осложнений

Примечание. * - препараты Duexis® и Axorid® не зарегистрированы в России; ** - ИПП могут повышать риск развития кишечных инфекций, пневмонии, уменьшать эффективность клопидогреля, а при длительном (многолетнем) приеме повышать риск прогрессирования постменопаузального остеопороза.

на 20 г/л отмечено лишь у 3 пациентов (среди принимавших целекоксиб - у одного) . В REDUCE-1 и 2 отмечено лишь 2 эпизода снижения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л - оба у пациентов, получавших комбинированный препарат .

В заключение следует отметить, что профилактика серьезных желудочно-кишечных осложнений у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП, - непростая задача, требующая индивидуального подхода и тщательной оценки важнейших факторов риска. В настоящее время в арсенале российского врача

Каратеев Андрей Евгеньевич - д-р мед. наук, зав. лаб. [email protected]

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial . Celecoxid long-term arthritis safety study. J. A. M. A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthri-tis patients: SUCCESS-1 study. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports . Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., Graham D. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial . J. A. M. A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison . Lancet. 1999; 354: 2106-11.

имеется 2 действенных инструмента для повышения безопасности терапии НПВП: селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) и фиксированная комбинация на-проксена и эзомепразола. Эти препараты имеют определенные преимущества и недостатки (см. таблицу), анализ которых позволяет выделять целевые группы пациентов, у которых их применение будет наиболее целесообразным. Их не следует рассматривать как конкурентов - скорее, коксибы и препарат Вимово™ будут дополнять друг друга, расширяя возможности лечения хронической боли.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database . Open Rheumatol. J. 2012; 6: 44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomized, double-blinded, parallel-group clinical trials. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial . Am. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects . J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs . non-selec-

гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях; e-mail:

tive NSAIDs: an updated combined analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events . Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Di-clofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac . Gastroenterology. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial . Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies . PLoSMed. 2011; 8 (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Risk of death or rein-farction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction . Circulation. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis . Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. The pharmacology of esomeprazole and its role in gastric acid related diseases . Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Prescription of and adherence to non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotec-tive agents in at-risk gastrointestinal patients . Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastro-duodenal ulcer complications . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opin-

ions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression . Am. J. Gastroenterol. 2007; 102 (9): 2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel and proton pump inhibitors - where do we stand in 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors . Oncologist. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Safety aspects and rational use of a naproxen + esomeprazole combination in the treatment of rheumatoid disease. Drug. Health Patient Saf. 2011; 3: 1 -8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone . Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials . Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole . Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazole compared with fa-motidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): a new approach to gastroprotection for patients with chronic pain and inflammation who require treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug . Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone for Reduction of Gastric and Duodenal Ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction . Arch. Intern. Med. 2004; 164: 852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxy-genase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/ paracetamol in community-derived people with knee pain Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Парекоксиб (династат) Набуметон ()Релафен)

VIII. Прочие

Набуметон (роданол S) Бензидамин (тантум)

*анальгетики-антипиретики,(практически не обладают противовоспалительным действие

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ

I Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)

II Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более) Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлумовая кислота Пироксикам Лорноксикам Диклофенак

Индометацин и ряд других НПВС

III Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

IV Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V Селективные ингибиторы ЦОГ-3(?)

Ацетаминофен

Метамизол

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий. Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления: гиперемия, повышение температуры, боль, отек и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина.

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от

стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия. Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ВОСПАЛЕНИЕ

Основные компоненты воспаления

Альтерация, -гиперемия, -экссудация -пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления: -покраснение, -повышение температуры, -отёк, -боль,

Нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие -интоксикация, -лихорадка, -лейкоцитоз,

Реакция иммунной системы.

По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим . Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель. Для него характерны:

Яркая выраженность признаков воспаления и -преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс. Преобладают:

Дистрофические и -пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов). 1) активируется фосфолипаза А 2 , которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления. 2)Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии -вазодилатации, -гиперемии, -лихорадки.

3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма : циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления -циклические эндопероксиды1 -простагландины2 -простациклины -тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

Арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную

присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

Воспаление – это патологическая реакция, возникающая в организме в ответ на повреждение. Этот защитный процесс представляет собой каскад сложных биохимических и биологических реакций, одна из ступеней которого — активация специфических ферментов – циклооксигеназ. О том, что такое циклооксигеназы и какова их роль в развитии воспаления, пойдет речь в нашей статье.

Чтобы понять, как работают циклооксигеназы, необходимо разобрать этапы формирования воспалительного процесса .

В ответ на различные повреждения в организме человека развивается воспаление . Этот процесс характеризуется покраснением, повышением температуры, болью и отеком. Симптомы воспаления возникают под действием так называемых медиаторов воспаления. К ним относятся простагландины, лейкотриены, биологически активные вещества, лизосомальные ферменты.

Основные симптомы воспаления возникают под действием простагландинов .

Справка. Простагландины – это белки, которые способствуют выходу жидкости из сосудов в межклеточное пространство, что вызывает отек тканей. Они же провоцируют раздражение нервных окончаний, за счет чего во время воспаления появляется боль. Также под действием простагландинов усиливается местный кровоток и возникает покраснение и повышение температуры.

Важно знать, что простагландины выполняют не только функцию медиаторов воспаления . Они обладают рядом эффектов и выполняют множество важнейших функций в различных органах и системах. Простагландины способствуют расширению бронхов, снижению сосудистого сопротивления, повышению секреции слизи в желудке, снижению кислотности желудочного сока и др.

Простагландины появляются в организме человека в процессе воздействия циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) на арахидоновую кислоту . Что такое ЦОГ-1 и ЦОГ-2, рассмотрим ниже.

Что такое циклооксигеназы

Циклооксигеназы – это ферменты, которые представляют собой большие белковые молекулы с высокой молекулярной массой . Их основная задача – катализировать синтез, т. е. ускорить соединение простагландинов из арахидоновой кислоты.

Существует несколько типов оксигеназ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 .

ЦОГ-1

Циклооксигеназа первого типа – это так называемая базовая циклооксигеназа . Этот фермент в норме синтезируется в организме и превращает арахидоновую кислоту в простагландины, которые участвуют в развитии нормальных биологических реакций. Эти простагландины не являются медиаторами воспаления. Они способствуют формированию слизистой желудка, препятствуют спазму дыхательных путей, снижают напряжение сосудистой стенки, регулируют нормальную активность тромбоцитов.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа второго типа – специфический фермент , который срабатывает только в ответ на воспаление. Именно с деятельностью этой оксигеназы связаны основные клинические проявления воспаления, а именно боль, покраснение, отек, повышение температуры.

ЦОГ-3

До недавнего времени считалось, что существует только 2 вида циклооксигеназ . Однако в конце XX века были опубликованы результаты исследований американских ученых, которые доказывают существование еще одного, третьего, типа оксигеназ.

Этот вид находится в основном тканях центральной нервной системы и во время воспаления повышает чувствительность центра терморегуляции, что провоцирует активацию нескольких регуляторных механизмов и повышение температуры тела человека. Других эффектов, помимо повышения температуры тела, у этого фермента нет.

Ингибиторы циклооксигеназ

Ингибиторы циклооксигеназ – это химические вещества, которые блокируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты путем выключения циклооксигеназ. Они бывают селективными и неселективными.

Неселективные ингибиторы блокируют деятельность не только провоспалительной циклооксигеназы (ЦОГ-2), но и базовой – ЦОГ-1 . С этим связаны все негативные побочные эффекты этой разновидности химических соединений.

Помимо снижения воспалительного процесса в организме человека также приостанавливается синтез «хороших» простагландинов . Снижаются защитные силы слизистого барьера желудка, что провоцирует формирование язв и эрозивных гастритов. Снижение количества простагландинов может стать причиной спазма гладких мышц дыхательных путей и спровоцировать удушье.

Из-за недостаточности простагландинов в кровяном русле происходит спазм сосудов и образуются участки ишемии (с недостаточным поступлением кислорода), а затем и некроза (отмирания клеток). Такие участки образуются в любом органе человека, что существенно снижает его функцию.

Кроме того, простагландины отвечают за нормальное функционирование тромбоцитов . При их недостатке тромбоциты теряют свою способность к агрегации (склеиванию между собой), что может привести к образованию гематом и кровотечению.

Справка. Селективные ингибиторы циклооксигеназ действуют избирательно. Они блокируют только провоспалительную разновидность ЦОГ. Это снижает количество побочных эффектов, т. к. «хорошие» простагландины синтезируются в прежнем режиме, останавливается синтез только медиаторов воспаления.

Лекарственные препараты

Основная фармакологическая группа препаратов , чей противовоспалительный эффект базируется именно на ингибировании (замедлении) деятельности циклооксиеназ, – это нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

К неселективным ингибиторам циклооксигеназ относятся такие препараты , как «Аспирин», « «, « «, «Ибупрофен», « » и другие. Эти препараты в разной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, поэтому вышеперечисленные нежелательные эффекты они тоже вызывают в разной степени.

К селективным ингибиторам циклооксигеназы относятся такие препараты , как «Целекоксиб», «Мелоксикам», «Нимесулид» и другие. Эти препараты минимально ингибируют ЦОГ-1. Их механизм действия связан с блокированием деятельности ЦОГ-2, поэтому при их применении нежелательные побочные реакции проявляют себя в минимальной степени.

Внимание! Самым неселективным считается «Аспирин». У этого препарата максимально выражены побочные реакции. Именно поэтому при необходимости его применения следует постоянно контролировать целостность слизистой оболочки желудка, системы гемостаза, состояние других органов и систем.

Существует также селективный ингибитор ЦОГ-3 . Этот препарат называется «Парацетамол». Он останавливает работу ЦОГ-3 и снижает температуру человеческого тела. Однако других противовоспалительных эффектов он не оказывает – не снимает отек, не уменьшает боль и покраснение. Это связано с тем, что ЦОГ-3 не участвует в развитии реакций, соответственно, блокировка работы соединения не приведет к их уменьшению.

Заключение

Воспаление – это защитная реакция организма на действия со стороны чужеродного повреждающего агента. Она сопровождается развитием неприятных клинических проявлений, которые мешают нам в повседневной жизни. Чтобы вернуться в активную жизнь, используют НПВС – ингибиторы циклооксигеназ.

Не забывайте, что помимо основного эффекта (снижения воспаления), существуют и побочные. Не занимайтесь самолечением. Принимайте препараты этой группы только по назначению врача.

По клинической эффективности и частоте использования нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП, НПВС или НПВП) занимают одно из лидирующих мест. Это объясняется их способностью быстро останавливать воспалительный процесс, купировать болевой синдром, устранять отеки, воспаление, лихорадку. НПВП не содержат гормонов, не вызывают зависимости, привыкания, не приводят к развитию серьезных заболеваний. Но при длительном приеме у пациентов отмечались различные побочные реакции. Чтобы снизить риск развития осложнений были разработаны более современные селективные противовоспалительные препараты.

Механизм действия НПВП

НПВП воздействуют на циклооксигеназы (ЦОГ), подавляя их активность. ЦОГ – ключевые ферменты синтеза регуляторов обмена веществ, отвечают за выработку простаноидов, некоторые их которых поддерживают воспалительную реакцию и являются непосредственной причиной болевых ощущений.

• ЦОГ-1 – структурный, постоянно присутствующий в тканях здорового человека фермент, выполняет полезные, физиологически важные функции. Содержится в слизистой желудка, кишечника, в почках и других органах;

• ЦОГ-2 – синтезирующийся фермент, в нормальных условиях в большинстве тканей отсутствует, в небольших количествах обнаруживается лишь в почках, головном, спинном мозге, костной ткани, женских репродуктивных органах. При воспалении уровень ЦОГ-2 в организме и скорость синтеза простагландинов, относящихся к простаноидам, возрастают, что способствует боли и развитию воспалительного процесса.

НПВП, действуя одновременно на оба фермента, вызывают не только ожидаемый противовоспалительный эффект и устранение болевых ощущений, за счет ингибирования ЦОГ-2, но приводят и к нежелательным последствиям – осложнениям со стороны ЖКТ, системы кроветворения, задержке воды в организме, боли в ушах и прочее. Эти побочные эффекты возникают в результате блокирования ЦОГ-1 и снижения уровня вырабатываемых простагландинов не только в зоне воспаления, но и во всем организме.

Классификация НПВП

Классифицируют НПВП исходя из общности строения, химических свойств и фармакологического действия.

По химическому происхождению их традиционно подразделяют на кислотные – препараты, в основе которых лежит слабая органическая кислота, и некислотные – производные других соединений. К первой группе относят лекарства, являющиеся производными следующих кислот:

• салициловая – из нее получают быстро и полностью всасываемую из желудочно-кишечного тракта Ацетилсалициловую кислоту, широко известную как Аспирин;

• уксусная – представлена ее родственными соединениями, такими как Индометаци́н, Ацеклофенак, мощное обезболивающее , обладающий также противоопухолевым действием;

• пропионовая – ее производные Ибупрофен, Кетопрофен входят в список важнейших и жизненно необходимых лекарств;

• эноликовая – пиразолоны: Анальгин, Фенилбутазон и оксикамы: Лорноксикам, Теноксикам, избирательно подавляющий ЦОГ Мелоксикам.

К НПВП на основе некислотных производных: алканоны, сульфонамиды, сульфонанилиды, относят избирательно подавляющие фермент ЦОГ-2 препараты – Целекоксиб, Нимесулид.

Клиническое значение для человека имеет классификация именно по механизму действия, основанная на избирательности торможения активности ЦОГ.

Все НПВП делят на 2 группы:

1. Неселективные – препараты, подавляющие сразу оба типа фермента циклооксигеназы, что сопровождается серьезными побочными эффектами. В эту группу входит большинство лекарственных средств.
2. Селективные – современные противовоспалительные средства нестероидного характера, разработанные с целью повышения эффективности и уменьшения вызываемых негативных последствий за счет избирательности воздействия. Полной селективности добиться пока не удалось и вероятность развития побочных эффектов не исключается. Но минимально затрагивающие ЦОГ-1 препараты предпочтительнее, т.к. являются более безопасными. Их подразделяют на селективные – преимущественно блокирующие ЦОГ-2 лекарства, такие как , Нимесули́д и высокоселективные ингибиторы фермента ЦОГ-2 – коксибы: Целекокси́б, Эторикоксиб, Династат.

Особенности терапии

Благодаря универсальному спектру действия – способности НПВП оказывать одновременно обезболивающее, жаропонижающее действие, угнетать воспалительный процесс, минимизировать развитие негативных последствий, их широко применяют в клинической практике для симптоматической терапии.

Чаще всего НПВП назначают в следующих случаях:

• травмы, ушибы, послеоперационный период;

• неврологические расстройства;

• инфекционные заболевания;

• колика почечная и желчная (печеночная), кишечная непроходимость;

• злокачественные новообразования толстой кишки;

• температура свыше 38 градусов, менструальная, зубная боль, мигрень;

• в кардиологической практике, для лечения тромбоза, сосудистых нарушений, профилактики инсультов, инфарктов.

Противопоказания и побочные эффекты

В лечении противовоспалительными важен персональный подход, т.к. одно и то же средство вызывает разную реакцию в организме каждого человека.

С особой осторожностью и тщательным контролем следует подходить к лечению пожилых людей и людей с пороками сердца, болезнями крови, бронхиальной астмой, почечной или печеночной недостаточностью.

Подбор НПВП должен основываться на личном опыте врача или больного – на выявленной ранее индивидуальной непереносимости.

Несмотря на относительную безопасность большинства НПВП и их клиническую эффективность, существует ряд противопоказаний к применению, который также необходимо учитывать:

• наличие эрозии, язвенного поражения желудка, пищевода, двенадцатиперстной кишки;

• аллергическая реакция на отдельные компоненты медикамента;

• беременность, период грудного вскармливания.

Все НПВП хорошо всасываются, легко проникают в ткани, органы, очаг воспаления и синовиальную жидкость суставов, в ней концентрация лекарства сохраняется дольше всего. По продолжительности действия лекарственные средства разделяют на 2 категории:

1. Короткоживущие – период полувыведения не более 4-5 ч.
2. Длительноживущие – для потери половины фармакологического действия препарату понадобится 12 ч. и более.

Период выведения зависит от химического состава лекарства и скорости метаболизма – обмена веществ пациентов.

Начинать лечение целесообразно с наименее токсичных препаратов и минимальных доз. Если при постепенном повышении дозы, в пределах допустимости, в течение 7-10 дн. эффект не наблюдается, сменить на другой препарат.

Способность вещества быстро выводиться из организма и селективно ингибировать ферменты ЦОГ уменьшает риск развития нежелательных побочных реакций. Таковыми являются:

• нарушение мочеиспускания, протеинурия, снижение почечного кровотока, нарушение функции почек;

• снижение свертываемости крови в виде кровоточивости, синяков, в редких случаях сердечно-сосудистые осложнения;

• тошнота, диарея, затрудненное пищеварение, эрозии и язвы желудка, 12-перстной кишки;

• разнообразная кожная сыпь, зуд, отеки;

• повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, нарушение координации.

Не следует назначать НПВП лицам, чья профессиональная деятельность требует точности, быстроты реакции, повышенного внимания и координации движений.

Взаимодействия с другими препаратами

При проведении лечения важно также учитывать способность НПВП взаимодействовать между собой и с другими лекарственными средствами, особенно со следующими веществами:

• снижают эффективность мочегонных и гипотензивных препаратов, применяющихся при гипертонических заболеваниях;

• усиливают действие противодиабетических средств перорального приема, непрямых антикоагулянтов – противосвертывающих, активирующих разжижение крови;

• увеличивают токсичность дигоксина, назначаемого при сердечной недостаточности и аминогликозидов, являющихся бактерицидными антибиотиками;

• стероидные гормоны, успокоительные, препараты золота , иммунодепрессанты, наркотические анальгетики усиливают анальгезирующий и противовоспалительный эффект НПВП.

Для хорошего всасывания лекарственные средства нестероидного типа нуждаются в кислой среде. Пищевая сода усиливает всасывание. Уменьшение кислотности желудка же замедляет процесс всасывания. Этому способствует:

• прием пищи;

• Холестирамин;

Эффективность одновременного приема 2-х или более НПВП не доказана, кроме того, подобная фармакотерапия часто приводит к нежелательным последствиям и обратному эффекту.

Какие бывают формы выпуска

Для повышения эффективности использования и возможности выбора препарата для конкретного больного, исходя из обобщенной характеристики состояния его здоровья, вида и особенности течения заболевания, НПВП производят во всех лекарственных формах.

• капсулы или таблетки – обеспечивают быстрое всасывание и хорошую усвояемость действующего вещества;

• растворы для инъекций: внутримышечные, подкожные, – позволяют быстро достичь очага воспаления, исключив попадание в другие органы и минимизировав побочные эффекты;

• ректальные суппозитории – свечи не оказывают раздражающего действия на слизистую желудка и тонкий кишечник;

• кремы, гели, мази – используют при лечении суставов, для целенаправленного воздействия на очаг заболевания.

Наиболее популярные НПВП

К наиболее популярным, классическим препаратам для безрецептурного применения относят:

• Аспирин – обладает всеми, свойственными нестероидным противовоспалительным препаратам, свойствами. Входит в состав различных медикаментов, его применяет самостоятельно и в сочетании с другими лекарствами. Обнаружено, что он способствует лечению бесплодия, снижает риск развития рака. Вызывает повреждение слизистой желудка, кровоточивость.

• Парацетамол – для лечения простудных заболеваний, инфекций, как обезболивающее и жаропонижающее средство для детской аптечки. Не оказывает противовоспалительного действия. Малотоксичный, выводится почками за 1-4 ч.

• Ибупрофен – безопасное и хорошо изученное лекарственное средство с преобладающим анальгезирующим и жаропонижающим действием. По силе действия несколько проигрывает другим НПВП этой группы.

• Диклофенак – сильнодействующее противовоспалительное средство, анальгетик более длительного действия, с широкой областью применения – от хирургии и спортивной медицины, до онкологии, гинекологии и офтальмологии. Имеет низкую стоимость. При длительном приеме увеличивает риск инфаркта.

• Кетопрофен – оказывает болеутоляющий и жаропонижающий эффект, к концу 1-ой недели приема достигается и противовоспалительный. Используется при суставных болезнях, травмах и различного вида болевых синдромах.

  Мелбек) – обезболивает, снимает воспаление, жар, показан при артрите, остеоартрозе, менструальных болях. При высоких дозах и применении в течение длительного времени его избирательность снижается, что требует регулярного контроля врача. Является длительноживущим препаратом, что позволяет принимать его раз в сутки.

• Целекоксиб (Целебрекс , Дилакс) – благодаря противовоспалительной и анальгезирующей активности используется для лечения полипоза кишечника, заболеваний, связанных с поражением хрящевой ткани и мелких суставов, для уменьшения болезненности при менструациях. Препарат безвреден для органов пищеварения.

• Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс) – сильное противовоспалительное и противоревматическое средство, относится к оксикамам. При длительном приеме требуется регулярное наблюдение врача, т.к. НПВП способен оказывать влияние на слизистую ЖКТ, почечный кровоток, систему кроветворения, количество тромбоцитов в крови.

• Нимесулид (Найз, Месулид, Аулин) – недорогое, комплексно воздействующее на проблему лекарство. Обладает антиоксидантивными свойствами, снимает острую боль, в т.ч. посттравматическую, менструальную, мышечную и зубную, препятствует разрушению хрящевой ткани, улучшает подвижность. Назначается при системных заболеваниях соединительной ткани, бурсите коленного сустава , воспалении и дистрофии ткани сухожилия. Рецептура представлена разнообразными лекарственными формами.

Спектр показаний к применению широк, но важно помнить, что НПВП – селективные, а особенно неселективные, являясь незаменимым средством в лечении многих болезней, не исключают возможности развития различных осложнений и нежелательных реакций в организме. Длительное бесконтрольное применение препаратов недопустимо.

О.В.Котова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ

Высокая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при болевом синдроме, воспалении и лихорадке, возможность приобретения лекарства без рецепта объясняет их «популярность» среди разных групп населения. В США ежегодно продают около 30 млрд таблеток НПВП, в развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы. Огромный объем потребления НПВП выливается в серьезные клинические и экономические проблемы. В США в 1997 г. НПВП стали причиной 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей. Для сравнения надо сказать, что от рака шейки матки в том же году умер 4441 человек, от множественной миеломы - 10 503, от ВИЧ-инфекции -16 665 человек. Стоимость лечения НПВП-гастропатии и ее осложнений превышает в США 4 млрд дол. в год.

Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП

История применения НПВП уже прошла вековой рубеж, а механизм их действия был расшифрован сравнительно недавно: в 1971 г. J.Vane, J.Smith и A.Willis объяснили его инги-бицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ). В последние годы были открыты два основных изоформента ЦОГ: ЦОГ-1, обеспечивающий синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающий участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации. ЦОГ-1 - структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов) и регулирующий продукцию ПГ, которые участвуют в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. В 1994 г. J.Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: поражения ЖКТ, почек, нарушение аггрегации тромбоцитов (табл. 1) - с подавлением активности ЦОГ-1.

Классификация НПВП

По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Две последние группы НПВП были разработаны в связи с предположением о том, что противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия НПВП обусловлены ингибированием ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Это стало основой синтеза новых НПВП -селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелокси-кама), а затем и еще более селективных, специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).

Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.

Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид) -представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ-2, используется в клинической практике с 1985 г. Впервые он появился на фармацевтическом рынке Италии и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах мира. В Российской Федерации препараты нимесули-да появились впервые в 1997 г.

Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).

Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.

Безопасность

Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.

В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.

Ирландский исследователь F.Bradbury оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании в реальной клинической практике диклофенака (n=3553), нимесу-лида (n=3807) и ибупрофена (n=1470). Большая часть больных (77,8%) получали НПВП не более 14 дней. Оказалось, что суммарная частота гастроинтестинальных осложнений при использовании нимесулида не отличалась от таковой при применении ибупрофена (8,1 и 8,6%), но была существенно меньше в сравнении с диклофенаком (2,1%; р<0,05). Двойное слепое эндоскопическое исследование (гастродуоденальное) показало, что у пациентов, испытывающих диспепсию, нимесулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по воздействию на слизистую оболочку.

Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов не чаще, чем «традиционные» НПВП.

Особый интерес вызывает исследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН, по переносимости нимесулида у больных подагрой. Эти больные имеют немало факторов риска лекарственного повреждения печени (употребление алкоголя, жировой гепатоз печени, частое развитие желчнокаменной болезни и др.). Тем не менее у них не зарегистрировано изменения биохимических параметров, отражающих функциональную способность печени.

С 1985 по 2000 г. зарегистрировано 192 значимых осложнения со стороны печени, ассоциированных с приемом этого препарата, причем серьезным был признан только 81 эпизод - накопленный опыт компании производителя. С учетом того, что к 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций при его назначении составляла 0,1 на 100 тыс. курсов терапии.

Побочные эффекты НПВП
	Середчно-сосудистая система	Система кроветворения	Центральная нервная система	Дыхательная система
Изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечения	Артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; экстрасистолия, тахикардия, АГ, периферический отек, поверхностный тромбофлебит	Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, агранулоцитоз	Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия	Синдром Видаля, или «аспириновая» астма, проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к отеку легких

Говоря о влиянии нимесулида на сердечно-сосудистую систему, можно привести данные нескольких исследований. Риск развития инфаркта миокарда на фоне приема нимесу-лида изучался в большом популяционном исследовании, проведенном в Финляндии. В ходе этой работы было оценено 33 309 случаев инфаркта миокарда, а соответствующий контроль составили 138 949 лиц. Для нимесулида относительный риск развития этого тяжелого осложнения достигал 1,69, т.е. оказался близким к соответствующим значениям для набуметона, этодолака и неселективных НПВП.

Нимесулид не влияет на артериальное давление (АД) и эффективность лекарственных средств для снижения АД, в целом положительно влияет на состояние эндотелия сосудов.

В отечественной литературе имеется несколько сообщений, касающихся влияния нимесулида (Найза) на развитие артериальной гипертензии (АГ). Так, Н.В.Чичасова и соавт. оценивали результаты суточного мониторирования АД у 48 больных ревматоидными заболеваниями (у 40 - остео-артроз и у 8 - ревматоидный артрит) с сопутствующей АГ и ишемической болезнью сердца (у 27 пациентов). В связи с АГ пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента или (5-блокаторы. После 3-дневного перерыва в приеме НПВП больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали диклофенак 100-150 мг/сут, 2-й - Найз ® 200-400 мг/сут в течение 20 дней. АД регистрировали 6 раз в сутки. Зафиксировано повышение среднесуточного систолического АД (САД) в 1-й группе на 15,74±11,0 мм рт. ст., во 2-й - на 1,71±5,22 мм рт. ст. При приеме диклофенака отмечено повышение и диа-столического АД (ДАД), у 16 пациентов появились кардиалгии, у 6 - была увеличена доза гипотензивных препаратов. У больных, получавших Найз®, не выявлено значимого повышения АД, все они благополучно завершили исследование.

В исследовании О.А.Низовцевой и соавт. проведено сравнение эффекта диклофенака и Найза у 40 пациентов с остеоартрозом, 1/2 которых имели АГ и получали энала-прил 5-10 мг 2 раза в день. У пациентов с исходно нормальным АД при приеме Найза САД повысилось со 108±6,4до 127±5,7 мм рт. ст., а ДАД - с 70,1±5,3 до 72,3±4,6 мм рт. ст., при этом пациенты не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений. У больных АГ отмечено снижение как САД, так и ДАД. При использовании диклофенака повышение АД отмечено в 2 подгруппах, что сопровождалось ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков и потребовало коррекции гипотензивной терапии. У пациентов, принимавших Найз ® , не выявлено изменений гемодинамики. Авторы объясняют механизм повышения АД при приеме НПВП задержкой натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма оксида азота, а также эндотелиальной функции. Аналогичные результаты получены Б.Ф.Немцовым и И.А.Шишкиной, которые оценивали эффект диклофенака и Найза у 40 пациентов с ревматоидным артритом, получавших в качестве базисной терапии метотрексат в дозе 7,5-10 мг/нед. У пациентов изучали динамику АД и концентрацию ПГЕ2, которая исходно не различалась в группах больных, получавших неселективные или селективные НПВП. Через 6 мес терапии снижение концентрации простагландина ПГЕ2 у получавших Найз® было недостоверным в отличие от пациентов, получающих диклофенак (соответственно на 12,4 и 42,7%). Не отмечено случаев повышения АД, неблагоприятного изменения суточного профиля и вариабельности АД.

В открытом 4-недельном российском клиническом исследовании, в котором изучали эффективность высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем ревматоидном артрите (n=268), АГ также отмечалась лишь у единичных больных. Хотя более 20% пациентов исходно имели заболевания сердечно-сосудистой системы, а более чем у 5% на момент включения была выявлена неконтролируемая АГ, значимое повышение АД зарегистрировано лишь у 5,6% получавших нимесулид по 400 мг, 2,6% - нимесулид по 200 мг, 9,7% - диклофенак по 200 мг и 7,3% - диклофенак по 100 мг/сут (p>0,05).

Нимесулид - препарат с относительно низким риском развития аллергических реакций, а при кратковременном использовании (менее 15 дней) не отличается по безопасности от плацебо и наиболее часто употребляемых анальгетиков-антипиретиков (парацетамол, ибупрофен).

Селективное ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом позволяет избежать такого осложнения, как бронхоспазм или изменение течения бронхиальной астмы (особая ее форма - «аспириновая» астма), чему способствует блокирование нимесулидом выделение гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток. Поскольку ЦОГ-2 участвует в процессе активации остеокластов, в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития, нимесулид является препаратом выбора.

Если говорить о безопасности длительного лечения ни-месулидом, то можно привести данные работы W.Kriegel и соавт., которые оценивали эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ос-теоартрозом в течение 12 мес. Эффективность обоих НПВП оказалась сопоставимой, с некоторым преимуществом нимесулида: снижение индекса WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose index) в конце периода наблюдения составило 22,5 и 19,9% соответственно. Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида также оказалась ниже - суммарно 47,5% против 54,5% у получавших напроксен.

Эффективность

Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.

Ургентное применение нимесулида оправданно для купирования неспецифической боли в нижней части спины. По данным исследования, проведенного в Финляндии (n=102), нимесулид 100 мг, назначавшийся 2 раза в сутки, превосходил ибупрофен в дозе 600 мг, назначавшийся 3 раза в сутки, как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению двигательной функции позвоночника. К10-му дню от начала лечения на фоне приема нимесулида отмечено более чем двукратное улучшение функциональной активности. Нимесулид существенно реже (примерно в 2 раза - 7% против 13%) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ по сравнению с препаратом контроля - неселективным НПВП ибупрофеном.

Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.

Если говорить о российском опыте применения нимесулида, следует вспомнить исследование по применению этого препарата при раннем ревматоидном артрите -4-недельное рандомизированное исследование эффективности нимесулида в суточных дозах 400* и 200 мг у 268 больных ревматоидным артритом. Препаратом сравнения был диклофенак в дозах 200 и 100 мг/сут. По результатам исследования во всех группах отмечено статистически достоверное снижение числа воспаленных суставов и утренней скованности. При этом нимесулид оказался несколько эффективнее по обезболивающему действию: снижение уровня боли на 50% и более (по визуальной аналоговой шкале) отмечено у 44,8, получавшим ни-месулид, и 40,8% - получавших диклофенак, более чем у 1 /3 пациентов - существенное (на 50% и более) улучшение общего самочувствия. У 5 больных на фоне монотерапии нимесулидом отмечено полное исчезновение клинических проявлений артрита.

Заключение

Нимесулид (Найз®) - препарат с благоприятным соотношением безопасность/эффективность, оказывающий мощное анальгетическое, противовоспалительное действие и имеющий хорошую переносимость, что подтверждают клинические исследования и большой опыт применения этого препарата в реальной клинической практике. Риск развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида суммарно ниже, чем при применении «традиционных» (неселективных) НПВП, а так как при назначении НПВП для длительного приема врач должен не только помнить о целях фармакотерапии пациента, но и учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений, то препарат Найз ® можно предложить в качестве препарата выбора для лечения больных с хронической патологией.

*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.