Старческие изменения иммунитета. Иммунная система пожилых. Клеточные механизмы изменения иммунитета при старении Снижает иммунные функции способствует изменению

15.11.2020

Вилочковая железа (тимус), один из органов иммунной системы, являющийся местом, где вырабатываются некоторые иммунные клетки, называемые Т-лимфоциты (Т-клетки). Тимус начинает уменьшаться (атрофироваться) после подросткового возраста. В среднем возрасте он составляет лишь около 15% от своего максимального размера.

Некоторые из Т-клеток непосредственно убивают чужеродные частицы. Другие помогают координировать ту часть иммунной системы, которая специализируются на атаке различных видов инфекций. Хотя число Т-клеток не уменьшается с возрастом, снижается их функция. Это ослабляет иммунную систему организма человека.

Влияние изменений

Иммунная система теряет способность бороться с инфекциями, по мере того, как вы становитесь старше. Это увеличивает риск заболеть, и делает профилактические прививки менее эффективным. Способность иммунной системы для обнаруживать и исправлять дефекты клетки также снижается, что приводит к увеличению раковых заболеваниях, связанных со старением.

В зрелом организме порой случается, что иммунная система стала менее терпима к собственным клеткам организма. Иногда развивается аутоиммунное заболевание - нормальные ткани ошибочно принимают за вредоносные и дефектные ткани и клетки иммунной системы и начинают атаковать определенные органы или ткани.

Другие вещи, также увеличивают риск инфекции. Изменение ощущений, походки, изменения в структуре кожи и другие "нормальные возрастные изменения" увеличивает риск получения травм, при которых бактерии могут проникать через поврежденную кожу. Болезнь или операция может еще больше ослабить иммунную систему, делая организм более восприимчивым к последующей инфекции. Диабет, который также является более распространенным с возрастом, может также привести к снижению иммунитета.

Старение также влияет на воспаление и заживление ран. Воспаление является иммунным ответом - когда иммунная система считает, что существует проблема, она посылает больше клеток на место проблемы. Это вызывает отек, боль, покраснение, температуру, и раздражение. Воспаление часто является признаком инфекции, но также может происходить в рамках аутоиммунных атак.

Многие пожилые люди выздоравливают медленно. Это может быть непосредственно связано с изменениями в иммунной системе, или это может быть следствием других проблем, таких как диабет или атеросклероз, который приводит к снижению кровотока в некоторых частях тела, например, нижней части ног.

Кроме того, многие пожилые люди принимают противовоспалительные препараты (для контроля заболеваний, таких как артрит), которые, как известно, замедляют заживление ран.

Общие проблемы иммунной системы в пожилом возрасте:

Повышенный риск заражения;
- Снижение способности для борьбы с болезнями;
- Замедленное заживление ран;
- Аутоиммунные расстройства;
- Рак.

Профилактика возрастных заболеваний

Так же, как прививки имеют важное значение для предотвращения болезней у детей, несколько важна иммунизация по мере того, как мы становимся старше. Взрослым необходимо вакцинироваться от столбняка (АДС), прививки следует через каждые 10 лет.
- Ваш лечащий врач может порекомендовать другие прививки, в том числе Pneumovax (для предотвращения пневмонии и ее осложнений), вакцина против гриппа, гепатита и другие. Эти дополнительные прививки не являются необходимыми для всех пожилых людей, но подходит для некоторых.

Сохранение в целом здорового образа жизни тоже помогает. Поддержание здоровья включает в себя:

Адекватная физическая активность;
-Хорошо сбалансированная диета;
-Отказ от курения;
- Ограниченное употребление алкоголя. В умеренном употреблении алкоголя есть некоторые преимущества для здоровья, но чрезмерное употребление алкоголя может нанести серьезный ущерб;
-Соблюдение мер предосторожности, чтобы избежать падений и других повреждений, связанных с нарушением координации движений.

Современными иммунологическими исследованиями доказано, что причины старения и развитие связанных с возрастом заболеваний могут находиться под контролем иммунологических факторов.

Важную роль в этиологии и патогенезе старения отводят различным иммунологическим механизмам: тимусной инволюции и нарушению функций клеточного иммунитета; генетически запрограммированной системе иммунологического надзора; вирусной инфекции.

В возрастом дисбалансе иммунитета наибольшее значение имеет инволюция тимуса и снижение уровня тимусных гормонов. Это ведет к изменению функции Т-клеток и нарушению их иммунорегуляторных свойств. Сниженная реактивность Т-лимфоцитов проявляется:

в уменьшении способности пролиферации и бласттрансформации под влиянием ФГА;

в повышении выживаемости аллогенных кожных трансплантантов и приживлении индуцированных опухолей.

В 50-65 лет количество Т-лимфоцитов уменьшается, а В-лимфоцитов – увеличивается, Т-киллеры не формируются, резко сни-

Жается ответ на Т-зависимые антигены и сохраняется на Т-независимые.

Количественная и функциональная дефектность Т-клеток ведет к снижению реакции ГЗТ на экзогенные антигены и усиливает их в отношении эндогенных. Смертность таких лиц высокая и обусловена бронхопневмонией, заболеваниями сосудов и сердца.

Закономерным следствием старения организма являются нарушения иммунных процессов, связанных с ослаблением аутотолерантности и увеличением содержания аутоантител. Аутоантитела проявляются в изких титрах у 50% здоровых пожилых людей, особенно у женщин. С возрастом в сыворотке крови количество IgG и IgA повышается на фоне снижения IgМ.

Смертность людей с высокими титрами аутоантител в сыворотке крови выше, чем лиц, не имеющих аутоантител. У таких лиц чаще встречаются сердечно-сосудистые заболевания и рак.

Парадоксален факт – повышенное образование аутоантител в старости пропорционально снижению иммунореактивности. Полагают, что это связано с потерей функции Т-супрессоров и Т-хелперов.

Появление аутоантител в тканях возможно в результате изменения химической структуры макромолекул, генетических ошибок и мутаций, обусловленных образованием запрещенных клонов.

Существует точка зрения (G.A.Gatti, R.A.Good,1970), что затухание иммунологической активности организма с возрастом прежде всего отражает генетически запрограммированные биологические часы, в соответствии с которыми через ЦНС и эндокринную систему происходит ограничение размножения Т-лимфоцитов. Все остальные иммунологические аспекты старения можно рассматривать как вторичные по отношению к наследственно обусловленной недостаточности тимуса: проявление аутоиммунных и иммунодефицитных процессов, развитие злокачественных опухолей и тяжелых инфекций, вызванных слабовирулентными патогенами.

Рядом исследователей (J.E.Hotchin, J.A.Levy, R.C.Mellors и др., 1971-1974) высказано предположение о возможной роли вирусов в патогенезе старения и таких заболеваний как аутоиммунные и раковые. Показано существование связи между персистирующей медленной вирусной инфекцией и множеством аутоиммунных нарушений.

Существуют различные теоретические подходы к оценке иммунологических основ процесса старения. Р.В.Петров полагает, что возрастные снижения иммунореактивности есть результат старения всей иммунной системы.

По теории Ф.М.Бернета, старение – это потеря толерантности к собственным структурам и появление клонов иммуно-

компетентных клеток, способных реагировать против собствен-"ных антигенов. В развитии этих взаимодополняющих теорий допускается, что в процессе старения снижается способность распознавания «своего» и возникают аутоиммунные реакции. Это сопровождается уменьшением лимфоидной ткани и количества плазмоцитов, гипоплазмией лимфоидных органов, фиброзом, ги-алинизацией и атрофией почек, потерей массы тела и т. д.

Важное значение имеет увеличение литических ферментов, что приводит к освобождению аутоантигенов, в том числе измененных трансплантационных антигенов гистосовместимости. Они представляют собой мембранные гликопротеины, специфичные для вида, и содержатся в соединительной ткани в составе растворимого и полимерного коллагена и эластина. Свободные (растворимые) гликопротеины поступают в кровь и индуцируют иммунные реакции против растворимых, полимерных антигенов соединительной ткани и эластина.

Установлено, что филогенетически гликопротеины характерны для всех видов - от бактерий до высших животных. У человека они в значительном количестве содержатся в эмбриональных тканях, в тимусе, селезенке - органах, богатых ретикулярной тканью и гликопротеинами, участвуют в селекции и супрессии клонов иммунокомпетентных клеток. В пожилом возрасте возникают иммунокомпетентные клетки - мутанты, которые реагируют со структурными гликопротеинами и тем самым вовлекают соединительную ткань в возрастную патологию. С возрастом уменьшается тканевая регенерация и повышается частота ошибок распознавания клетки клеткой. При этом гликопротеины являются предшественниками распознающих структур.

Окончательно не установлено, какую (этиологическую или патогенетическую) роль играют нарушения иммунной системы в процессе старения. Многие болезни пожилого возраста имеют иммунологическую природу, поэтому направленным воздействии ем на иммунную систему можно затормозить процессы старения.

Начало старения иммунной системы относится ко времени полового созревания, когда наступают атрофические процессы в вилочковой железе (тимусе). Именно с тимусом и тимусзависимым комплексом иммунной системы в первую очередь связывают ослабление иммунных функций при старении. Масса тимуса максимальна в 5-15 лет, к 20-30 годам происходит её снижение, которое особенно выражено в 50-90 лет.

Инволюция тимуса сопровождается снижением концентрации его гормонов в крови. Концентрация тимопоэтина начинает снижаться в 30 лет, после 60 лет он практически отсутствует.

Старение иммунной системы можно более точно охарактеризовать как изменения в количестве, распределении и активности в популяциях лимфоцитов, в специфичности АТ и в цитокинах. В связи с этим возрастные изменения в иммунной системе - процесс, ведущий к состоянию иммунной дисрегуляции. Помимо связанного с возрастом снижения разнообразия спектра Т-лимфоцитов, происходит изменение баланса в подвидах Т-клеток, что отражает уменьшение образования Т-лимфоцитов в тимусе с возрастом. Для престарелых людей характерно снижение функции Т-лимфоцитов. Отношение Т-лимфоцитов CD4/CD8 с возрастом увеличивается.

Старение оказывает существенное влияние и на развитие В-лимфоцитов. Пре-В-лимфоциты - самая многочисленная линия клеток в красном костном мозге, их количество снижается с возрастом на 60-90%. Дефект, лежащий в основе снижения количества пре-В-лимфоцитов, обусловлен нарушением превращения про-В- в пре-В-лимфоциты. Несмотря на снижение образования В-лимфоцитов в костном мозге, количество В-лимфоцитов в периферической крови с возрастом не изменяется, что обусловлено удлинением жизни В-лимфоцитов и их способностью к самообновлению.

Большинство чужеродных Аг стимулируют CD5-В-лимфоциты, которые в ответ на стимуляцию синтезируют АТ. При старении происходит снижение ответа CD5-, но не CD5+ В-лимфоцитов, на чужеродные Аг. След

ствием этих возрастных процессов является ряд закономерных изменений. Концентрации циркулирующих естественных АТ, например АТ к Аг групп крови, начинают снижаться в раннем возрасте, и к 80 годам их уровень составляет 50% и ниже от показателей молодых людей (основная причина трудностей определения группы крови у пожилых людей).

Образование АТ у пожилых людей фактически ко всем вакцинам (в том числе против гепатита, гриппа и столбняка) снижено по сравнению с молодыми людьми . В то же время выраженность иммунного ответа в виде образования АТ к большинству Т-независимых Аг (например, пневмококковый полисахарид) поддерживается на одном уровне в течение всей жизни. Тем не менее продолжительность защитного иммунитета после введения пневмококковой вакцины у пожилых людей меньше, чем у молодых . По этой причине пожилые люди старше 65 лет должны подвергаться ревакцинации пневмококковой вакциной каждые 5-8 лет.

Несмотря на то что иммунный ответ в виде образования АТ ко всем чужеродным Аг с возрастом снижается, продукция Ig и количество лимфоцитов не изменяются. Более того, концентрация IgG и IgA в сыворотке крови с возрастом увеличивается (IgM и IgD - снижаются). Снижение содержания IgM соответствует снижению АТ к Аг группы крови и относительной недостаточности ответа на митогены со стороны Т-лимфоцитов,

Возраст, годы

Рис. Связанный с возрастом перекрёст в функции иммунной системы

а увеличение IgG отражает способность иммунной системы поддерживать реактивность к Аг, с которыми организм сталкивался раньше.

В противоположность снижению продукции большинства АТ к чужеродным Аг, уровень АТ синтезируемых CD5+ В-лимфоцитами по мере старения увеличивается. Эти зависимые от возраста изменения в специфичности Ig, то есть переход от синтеза АТ к чужеродным Аг к выработке АТ к аутологичным Аг, представлены на Рис. При сравнении содержания АТ к сальмонеллам и антинуклеарных АТ в различные периоды жизни человека оказалось, что титр АТ к чужеродному Аг (сальмонелле) снижается с возрастом, в то время как количество лиц с антинуклеарными АТ с возрастом увеличивается .

Несмотря на увеличение образования аутоантител при старении, частота аутоиммунных заболеваний с возрастом не увеличивается. Аутоиммунные заболевания чаще развиваются в средней трети человеческой жизни. Исключение составляют пернициозная анемия и аутоиммунный тиреои-дит, которые возникают в поздний период жизни.

Вследствие инволюционных процессов в иммунной системе в старческом возрасте повышен риск развития инфекционных, аутоиммунных и злокачественных заболеваний.

Тимус (вилочковая железа) - орган лимфопоэза (лимфоцитообразования), при котором происходит созревание, дифференцирование и иммунологическое обучение T-лимфоцитов (T-клеток) иммунной системы человека и многих других видов животных.

Инволюция тимуса происходит с возрастом, и приводит к изменениям в его структуре и снижению его тканевой массы.

Процесс инволюция железы является консервативной последовательностью почти у всех позвоночных, птиц, костистых рыб, амфибий и рептилий.

Тимус является секреторной железой в препубертатный (до полового созревания) период развития репродуктивной системы человека и играет важную роль в функционировании иммунитета.

Тимус - мягкий орган, между легкими человека.

Он является двулопастной структурой, находящейся почти на вершине сердца и расположенной вдоль трахеи.

Железа обладает треугольноподобной формой, и разделена на две доли, заключенные в волокнистом окружении. Лепестки тимуса имеют розовый, непрозрачный цвет.

По структурному строению вилочковая железа состоит из двух основных частей - коры и мозгового вещества. Поверхностный слой лепестков тимуса называется корой.

Гены, контролирующие размер тимуса и последующую скорость его инволюции, также различаются между отдельными людьми, что объясняет разную восприимчивость человека к патогенам.
Генетические расстройства , такие как синдром Дауна и Ди Джорджи, могут существенно повлиять на раннее программирование иммунитета, ослабляя рост тимуса.
Экологические факторы в процессе развития человека оказывают существенное влияние на функции вилочковой железы. Например, дефицит цинка может привести к атрофии органа, что приводит к повышенному риску заражения организма бактериями и вирусами.
Недостаточное питание во время развития человека , отрицательно влияет на структуру и функцию тимуса. Даже количество грудного вскармливания, которое получает ребенок, и продолжительность каждого кормления, влияет на его функции.
Различия мужского и женского развития , способствуют гендерной зависимости в восприимчивости к болезням. По сравнению с мужчинами, женщины испытывают меньший риск бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, но имеют повышенный шанс развития аутоиммунных заболеваний, включающих рассеянный склероз.
Стероиды , такие как эстроген и тестостерон, также влияют на размер тимуса и его функцию, особенно в период полового созревания.

Что называется инволюцией тимуса?

Несмотря на существенную роль вилочковой железы в иммунном здоровье, тимус слабоактивен или неактивен в течение большей части жизни человека.

Наиболее активен орган в детском возрасте и достигает своего максимального веса около 30 грамм в период полового созревания.

После достижения максимального веса, активность тимуса постоянно снижается.

Снижение активности вилочковой железы соответствует уменьшению ее размера, а также постепенному и почти полному замещению ее ткани – жировой.

Физиологическая атрофия, или возрастная инволюция тимуса, тесно связана с естественным снижением функций иммунной системы человека с течением времени. Уменьшение размеров тимуса приводит к снижению лимфопоэза. В результате нарушается антиген-распознавание и растет отказ организма от первичного иммунного ответа.

По данным статистики, около 80 процентов людей в возрасте старше 60 лет страдают от хронических заболеваний, отчасти вызванных инволюцией тимуса.

Возрастные изменения

Хотя инволюции тимуса связана со , она не индуцируется возрастными изменениями и начинается еще с первого года жизни человека.

Микроокружение тимуса, или строма (ретикулярная ткань), имеет жизненное значение для роста и развития Т-лимфоцитов.

Ухудшение стромы у пожилых людей вызвано потерей тимусом эпителиальных клеток. Деятельность эпителиальных клеток регулируются геном FOXN1, экспрессия которого уменьшается с возрастом.

Эпителиальное пространство вилочковой железы начинает уменьшаться с первого года жизни в размере 3% до наступления среднего возраста 35-45 лет, после чего оно сокращается до 1% к самой смерти.

Инволюция тимуса приводит к уменьшению выхода Т-клеток. У взрослых, простые Т-клетки поддерживаются через гомеостатическую пролиферацию (клеточное деление). Способность иммунной системы дать сильный защитный ответ, также зависит от разнообразия рецепторов Т-клеток.

Хотя гомеостатическая пролиферация помогает поддерживать простые Т-клетки даже с почти отсутствующей вилочковой активностью, это не приводит к увеличению разнообразия их рецепторов.

По пока еще неизвестным причинам, разнообразие простых Т-клеток резко падает около возраста 65 лет.

Считается, что утрата функции вилочковой железы и разнообразия простых Т-клеток способствуют ослаблению иммунитета у пожилых людей, включая увеличение случаев раковых заболеваний, аутоиммунных реакций и оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патогенными организмами.

При определенных обстоятельствах, тимус может проходить и острую инволюцию (т.н. называемую переходную). Она вызывается стрессом, инфекциями, беременностью, и недостаточностью питания.

Существует все больше доказательств того, что инволюции тимуса пластичны и могут быть терапевтически приостановлены или обращены вспять, чтобы усилить функции иммунной системы у взрослых людей.

Исследования инволюции тимуса могут помочь в разработке методов лечения, особенно при затруднениях в восстановлении иммунной функции после химиотерапии, ионизирующего излучения, или инфекций, включающих вирус иммунодефицита человека.

Видео на тему

Физиологические процессы возрастной перестройки иммунной системы человека затрагивают несколько уровней. Среди них наиболее существенны:
изменение функциональных свойств элементов стромы (клеточного микроокружения) иммунных органов, в которых происходят развитие и дифференцировка иммунокомпетентных клеток;
снижение потенциальных свойств ранних предшественников, в первую очередь лимфоидных клеток;
ограничение формирования противоантигенного разнообразия (репертуара) основных молекул иммунной системы (антиген-распознающих Т-клеточных рецепторов и антител) как ключевой функциональной характеристики приобретенного иммунитета с преобладанием молекул с аутоагрессивной направленностью;
снижение пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток, зависимой от внутренних (генные изменения) и внешних (цитокины и другие медиаторы) факторов;
сужение клона иммунокомпетентных клеток, преимущественно при иммунном ответе на первичную иммунизацию;
дисбаланс иммунорегуляторных механизмов с преобладанием иммуносупрессивных или аутоагрессивных компонентов;
изменение молекулярных предпосылок запрограммированной клеточной гибели (апоптоза).

Клеточный иммунный ответ
Многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют, что наиболее ранние возрастные изменения происходят в тимусзависимых иммунных функциях, которые следуют за инволюцией тимуса, с последующим изменением функции В-клеток.

Отмечается связь между инволюцией тимуса и возрастными перестройками в иммунной системе в целом.

Возрастная инволюция тимуса является физиологическим процессом и отличается от акцидентальной инволюции, происходящей, как правило, остро под влиянием различных факторов (радиация, глюкокортикоиды и др.). Применение глюкокортикоидов с лечебной целью может ускорять естественную инволюцию тимуса.

В процессе старения центральный орган иммунной системы тимус претерпевает глубокие дегенеративные изменения. Формирование тимуса, как известно, завершается к концу первой половины внутриутробного развития. Затем в тимусе никаких новых структур не образуется. Увеличивается масса органа, которая регламентируется возрастом человека и достигает 30-40 г к периоду полового созревания. В дальнейшем вилочковая железа постепенно уменьшается до 10-13 г к 70-90 годам. Жировая ткань замещает специфические компоненты тимуса.

Тимическая ткань, включающая функционирующие лимфоциты, полностью не исчезает.

Быстрый выход зрелых Т-лимфоцитов из тимуса, характерный для периода новорож-денности и раннего детского возраста, затем тормозится и крайне замедлен у стариков. Количественные и качественные изменения Т-клеток (нарушения пролиферативной активности, трансдукции активационного сигнала, чувствительности к цитокинам) и нарушение соотношения их иммунорегуляторных субпопуляций во многом являются следствием инволюции тимуса.

Неспособность микроокружения тимуса обеспечивать полноценную дифференцировку предшественников Т-клеток рассматривается как один из ключевых механизмов возрастной иммунопатологии. В многочисленных экспериментах с переносом клеток тимуса и стволовых костномозговых клеток от молодых старым мышам и наоборот показано, что нарушение иммунных функций у костномозговых химер, получивших трансплантат тимуса от старых животных, зависит от неспособности микроокружения тимуса обеспечивать развитие Т-клеток.

Отражением возрастных изменений, происходящих в тимусе и свидетельствующих о постепенной утрате гормонсинтезирующей функции клеток эпителия тимуса, является снижение концентрации тимических гормонов в сыворотке.

Уровень тимозина, тимулина и других гормонов в циркуляции достигает максимума в раннем возрасте и затем постепенноснижается. После 40 лет в норме содержание гормонов резко падает, а при патологических состояниях этот процесс ускоряется. Имеется связь между уровнем гормонов тимуса в сыворотке, возрастом человека и развитием иммунопатологии, преимущественно по иммунодефицитному типу.

По мере старения тимуса изменяется относительное содержание клеток, вступающих в клеточный цикл. Показано, что у мышей в возрасте 1 мес около 50% тимоцитов находится в клеточном цикле, а к 2 годам (старые животные) число таких клеток составляет около 30%. В тимусе взрослых мышей остается около 2% максимального количества тимоцитов.

Постепенно уменьшается число коммитированных предшественников Т-лимфоцитов в костном мозге. Акцент на роль тимуса в инволюции иммунной системы в целом делается не случайно. В тимусе происходят процессы, имеющие принципиальное значение для формирования полноценной иммунной системы. В тимусе создается разнообразие репертуара антиген-распознающих Т-клеточных рецепторов на основе первоначально ограниченного набора так называемых зародышевых генов. В результате случайной перегруппировки (реаранжировки) продуктов V, D, J, C генов Т-клеточного рецептора формируется набор Т-клеток, способных распознавать любой существующий в природе антиген, в том числе и собственного организма. Для удаления Т-клеток с потенциальной возможностью реагирования против «своих» антигенов включается другой важный механизм - негативная и позитивная селекция.

В результате взаимодействия «аутоагрессив-ных» Т-клеток с пептидами «своих» антигенов, фиксированными через молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA-DR) на поверхности антиген-представ-ляющих клеток тимуса, происходит элиминация таких Т-лимфоцитов (негативная селекция). Распознавание Т-клетками антигенного пептида, презентируемого антиген-представляющей клеткой, называют «феноменом двойного распознавания». Т-клетки, прошедшие этап негативной селекции, продолжают дальнейшее развитие (положительная селекция), мигрируют из тимуса на периферию, где выполняют функцию двойного распознавания.

Из тимуса на периферию поступают CD4 и CD8 Т-лимфоциты с основными функциями хелперных и цитотоксических клеток соответственно. Эти клетки обозначаются как «наивные», или необученные, так как они еще не взаимодействовали с чужеродными антигенами. Фенотипической характеристикой таких клеток является молекула CD45A. После взаимодействия с чужеродным антигеном формируется пул клеток памяти с фенотипом CD45R0.

В периферической крови новорожденных преобладают CD45RA Т-клетки. В ходе онтогенеза их уровень снижается и в старческом возрасте преобладают CD45R0 Т-лимфоциты с характеристиками клеток памяти. Увеличение пула Т-клеток памяти может привести к иммунным дисфункциям с повышенной выработкой определенных иммунорегуляторных цитокинов.

По мере старения тимуса данная функция постепено утрачивается. При этом в значительной мере сохраняется процесс внетимической дифференцировки Т-лимфоцитов. Развитие Т-клеток происходит в ряде структур, в частности ассоциированных со слизистыми оболочками, например в кишечнике. Однако Т-лимфоциты внетимической локализации ограничены в способности создавать разнообразие Т-клеточных рецепторов и отбраковывать клетки с аутоагрессивной направленностью. Пролиферативная активность Т-клеток старых людей снижена, что приводит к ограничению клональной экспансии и эффективного ответа на стимуляцию антигеном in vivo. Отмечается связь между повышенной смертностью и отсутствием адекватного ответа лимфоцитов на митогены (фитогемагглютинин) у здоровых людей старческого возраста. Пролифератив-ный ответ на митоген подавлен в большей степени.

Известно, что на митогены реагируют преимущественно наивные CD4+ CD45RA+ Т-лимфоциты. Уменьшение числа наивных CD4 Т-клеток у старых людей коррелирует со снижением пролиферации на митоген и выработки интерлейкина-2 (фактор роста лимфоцитов), необходимого для оптимального про-лиферативного ответа. Добавление экзогенного интерлейкина-2 не восстанавливает сниженный пролиферативный ответ наивных CD4 Т-клеток старых людей. Пролиферативный ответ на ми-тогены лимфоцитов долгожителей по амплитуде не отличается от пролиферации у 20-30-летних людей. Однако достижение пика пролиферации отсрочено на несколько суток.

Клиническим проявлением дефектности пролиферативной способности Т-клеток становится иммунная недостаточность с присущим ей набором инфекций. У человека количество Т-клеток в периферической крови начинает снижаться с 30-летнего возраста, относительно стабилизируется к 70 годам и вновь снижается после 80 лет. Абсолютные значения Т-лимфоцитов изменяются больше, чем относительные показатели. Соотношение иммунорегуляторных субпопуляций CD4/CD8 Т-клеток в периферической крови возрастает по мере старения. Также снижается уровень Т-лимфоцитов хелперов типа 1 (Th1; главный источник интерлейкина-2) и возрастает уровень Т-лимфоцитов хелперов типа 2 (Th2), регулирующих антителообразование, в том числе с аутоиммунной направленностью. С увеличением Т-клеток связывают нарастание числа иммуноглобулинпродуцирующих клеток в тканях и IgG, IgE, IgA в сыворотке. Интенсивный апоптоз зрелых Т-лимфоцитов рассматривается как одна из важнейших характеристик старения иммунной системы человека.

Антителообразование
Существенные возрастные количественные и качественные перестройки происходят в гуморальных иммунных процессах. Отклонения в В-клеточном звене иммунной системы старых людей связаны как с нарушением тимусзави-симых этапов иммунных процессов, так и с внутренней несостоятельностью В-лимфоцитов. Изменяется количество иммуноглобулинов и В-клеток, секретирующих антигенспецифиче-ские антитела. Больше нарушается функция антителообразующих клеток, вырабатывающих антитела класса IgG, по сравнению с IgM антителами, что отражает нарушение способности Т-клеток в переключении изотипа молекул антител.Абсолютные параметры общих иммуноглобулинов имеют тенденцию к повышению с возрастом. Вопреки бытующему мнению о том, что уровень В-лимфоцитов при старении не меняется, исследования, проведенные у заведомо здоровых людей, обнаружили существенное снижение с возрастом CD19+ В-клеток. Возрастную динамику числа В-клеток можно связать с изменением механизмов, которые определяют распределение лимфоцитов между кровью и тканями, и увеличением срока жизни В-лимфоцитов и плазматических клеток в фолликулах селезенки.

Известно, что с возрастом не только убывает масса лимфоидной ткани тимуса, но и происходят сдвиги в клеточном составе селезенки и лимфатических узлов, такие как снижение количества фолликулов, увеличение числа плазматических клеток и макрофагов. Нарушение с возрастом экспрессии молекул адгезии может влиять на способность В-лимфоцитов к рециркуляции. Изменение срока жизни В-клеток показано на модели лимфоцитов старых людей. Известно, что при старении снижается экспрессия Fas (CD95) рецептора, через который запускается этот процесс.

Качественные отклонения характеризуются перестройкой антительного репертуара в отношении специфичности, изотипа, аффинитета и идиотипа. Эти изменения могут иметь значение при более тяжелых инфекций у старых людей и особенно в снижении эффективности вакцинации.

Антителообразование на все практически важные вакцины (противогриппозная, противостолбнячная, против сальмонелл, пневмококков и т. д.) снижается с возрастом. Подавление выработки антител класса IgG (вторичный иммунный ответ) и высокоаффинных антител с протективными свойствами против бактериальных и ряда вирусных антигенов существенно для недостаточности иммунного ответа. Одной из особенностей гуморального иммунного ответа старых людей является повышение концентрации аутоантител, специфичных к аутоантигенам, ДНК, тиреоглобулину, иммуноглобулинам (ревматоидный фактор), характерным для многих типичных аутоиммунных заболеваний. По мере старения возрастает уровень аутоантиидиотипических антител.

Антителообразование в пожилом возрасте сопровождается нарушением клоноспецифической характеристики антител и возрастанием концентрации поликлональных аутоантител, что проявляется в увеличении частоты моноклональных иммуноглобулинов (доброкачественная парапротеинемия).

По мере старения организма снижается уровень так называемых естественных антител, например против стафилококков, сальмонелл и других патогенных микроорганизмов. В-лимфоциты могут подвергаться нерегулируемой поликлональной активации с утратой оптимального реагирования на конкретный антигенный стимул.

В сыворотке пожилых людей выявляется широкий спектр аутоантител, направленных против отдельных белков, компонентов клеточной поверхности, структур ядра. Около 50% старых людей имеют такие аутоантитела. Считается, что основной субпопуляцией В-клеток, вырабатывающих моноклональные аутоантитела, являются CD5+ В-клетки типа 1, отличающиеся от типичных В-клеток типа 2. CD5+ В-клетки, которым приписывают выработку аутоантител, составляют основной репертуар антителообразующих клеток в эмбриональный период. Их уровень в циркуляции возрастает при многих аутоиммунных заболеваниях взрослых и в процессе старения иммунной системы. В периферической крови здоровых взрослых людей они составляют менее 5% всех В-лимфоцитов.

Облако макрофагальные клетки способны к выработке провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактор некроза опухолей а в больших количествах и, таким образом, к поддержанию неадекватного воспалительного процесса в тканях. Дефектность взаимодействия антиген-пред-ставляющих клеток в отношении запуска антителообразования особенно отражается на эффективности вакцинации старых людей. В таких ситуациях положительный эффект дают комплексные вакцины, состоящие из антигенов возбудителя и иммуномодулятора. Примером может служить отечественная вакцина гриппол, разработанная в Институте иммунологии Минздрава РФ, включающая антигены вируса гриппа и иммуностимулятор полиоксидоний. Эта вакцина хорошо зарекомендовала себя при вакцинации пожилых людей против гриппа.

Популяция естественных клеток-киллеров, лизирующих клетки-мишени, модифицированные вирусом, опухолевые, мутантные клетки по механизму, не ограниченному главным комплексом гистосовместимости, изменяется с возрастом неоднозначно. При увеличении числа естественных клеток-киллеров экспрессирующих активационные маркеры (CD95- Fas и HLA-DR), их цитотоксичность может соответствовать активности естественных клеток-киллеров молодых людей. В то же время снижается активность в ответ на стимуляцию интерлейкином 2 и подавляется литический потенциал индивидуальных клеток, возможно, из-за снижения выработки инозитол (1,4,5)-трифосфата на стимуляцию (нарушение генерации вторичных мессенжеров и дизрегулиро-ванная активация). Повышенная активност-ь отдельных субпопуляций естественных клеток-киллеров (CD16+CD57) может служить компенсаторным защитным механизмом при дефиците Т-клеток.

Недостаток некоторых микроэлементов (цинк, магний, селен и др.) и витаминов (Е, С), важных для Т-клеточных иммунных реакций и фагоцитоза, приводит к повышенной чувствительности старых людей к бактериальным инфекциям. Дефицит белка связан со снижением пролиферативной активности лимфоцитов, выработки цитокинов, антительного ответа на некоторые вакцины.

Похожие статьи: