Kasvaja kasvu geneesi põhiteooriad. Kasvaja kasvu viirusteooria. Kõige tavalisemad kasvajad
Ajalooliselt - mõisted:
1. R. Virkhov - kasvaja - liigne, raku liigse liigse formatiivse stimulatsiooni tulemus. Virchowi sõnul on rakkude ärritust 3 tüüpi: intravenoosne (toitumist võimaldav), funktsionaalne, normatiivne
2. Kongame - kantserogeneesi düsontogeneetiline kontseptsioon: alakasutatud embrüonaalsed algelised tekitavad kasvaja. Nt: mao lamerakk-kartsinoom, soolemüksoom (nabaväädi kudedega sarnasest koest).
3. Ribbert - mis tahes ebatavalises keskkonnas leiduv kude võib põhjustada kasvaja kasvu.
Rakukasvaja transformatsiooni molekulaargeneetilised mehhanismid.
Kantserogeneesi mutatsiooniline kontseptsioon.Normaalne rakk muutub kasvajarakuks geneetilise materjali struktuurimuutuste tagajärjel, s.t. mutatsioonid. Mutatsioonimehhanismide võimalikku rolli kantserogeneesis tõendavad järgmised faktid: Valdava enamuse (90%) teadaolevate kantserogeenide mutageensus ja enamiku (85-87% uuritud proovide) mutageenide kantserogeensus.
Kantserogeneesi epigenoomiline kontseptsioon.Selle kontseptsiooni kohaselt (Yu.M. Olenov, A.Yu. Bronovitsky, B.C. Sha-pot) põhineb normaalse raku muutumine pahaloomuliseks pigem püsivatel geeniaktiivsuse reguleerimise häiretel kui geneetilise materjali struktuuri muutustel. Keemiliste ja füüsikaliste kantserogeenide, samuti onkogeensete viiruste mõjul toimub geeni aktiivsuse reguleerimisel nihe, mis on iga koe jaoks rangelt spetsiifiline: derepresseeritud on geenirühmad, mis peaksid antud koes olema allasurutud ja (või) aktiivsed geenid blokeeritud. Selle tulemusena kaotab rakk suuresti oma olemusliku spetsiifilisuse, muutub kogu organismi regulatiivsete mõjude suhtes tundetuks või tundetuks, kontrollimatuks.
Kantserogeneesi viirusgeetiline kontseptsioon.Selle kontseptsiooni pakkus välja L.A. Zilber (1948). Raku kasvaja transformatsioon toimub tänu sellele, et onkogeensed viirused sisestavad selle geneetilisse materjali uue geneetilise teabe. Viimase peamine omadus on nende võime katkestada DNA ahel ja ühineda selle fragmentidega, s.t. rakulise genoomiga. Rakku tunginud, integreerib viirus, olles selles sisalduvate ensüümide mõjul valgumembraanist vabanenud, oma DNA raku geneetilisse aparatuuri. Viiruse juurutatud uus geneetiline teave, muutes raku kasvumustrit ja "käitumist", muudab selle pahaloomuliseks.
Onkogeeni tänapäevane kontseptsioon.70. aastatel ilmnesid ümberlükkamatud faktid mutatsiooniliste, epigenoomsete ja viirus-geneetiliste mehhanismide kantserogeneesis osalemise kohta, mis on pidevalt kaasatud kasvaja transformatsiooni protsessi. Kantserogeneesi mitmeastmelise protsessi ideest on saanud aksioom, mille otsustavaks eelduseks on transformeeriva geeni - onkogeeni reguleerimata ekspressioon, mis esineb ka genoomis. Esmakordselt onkogeenid avastatud loomadel kasvajaid põhjustavate viiruste transfektsiooni ("geeniülekande") kaudu. Seejärel leiti seda meetodit kasutades, et loomade ja inimeste kehas leidub potentsiaalseid onkogeene - proto-onkogeene, mille ekspressioon põhjustab normaalse raku muundumise kasvajaks. Onkogeeni tänapäevase kontseptsiooni kohaselt on kasvaja kasvu algust põhjustavate muutuste sihtmärgiks protoonkogeenid ehk potentsiaalsed onkogeenid, mis eksisteerivad normaalsete rakkude genoomis ja pakuvad tingimusi organismi normaalseks toimimiseks. Embrüonaalsel perioodil pakuvad tingimused rakkude intensiivseks paljunemiseks ja keha normaalseks arenguks. Postembrüonaalsel perioodil on nende funktsionaalne aktiivsus märkimisväärselt vähenenud - enamik neist on allasurutud olekus ja ülejäänud pakuvad ainult rakkude perioodilist uuenemist.
Onkogeenide aktiivsuse saadused - normaalsetes rakkudes sünteesitakse väheses koguses onkoproteiine, mis toimivad neis oma retseptorite tundlikkuse reguleerijana kasvufaktorite suhtes või viimaste sünergistidena. Paljud onkoproteiinid on homoloogilised või seotud kasvufaktoritega: trombotsüüdid (TGF), epidermised (EGF), insuliinilaadsed jne. Kogu organismi reguleerivate mehhanismide kontrolli all olev kasvutegur tagab katkendlikult toimides regenereerimisprotsessid. Kontrolliväliselt see "töötab" püsivalt, põhjustades pidurdamatut levikut ja valmistades pinnast pahaloomuliseks protsessiks ("isepingestuva aasa" teooria). Seega võib TGF-i lisamine normaalsete rakkude kultuurile koos sobivate retseptoritega põhjustada transformatsiooniga sarnaseid pöörduvaid fenotüübilisi muutusi: ümmargused rakud muutuvad spindlikujulisteks rakkudeks ja kasvavad mitmekihiliselt. Suurem osa onkoproteiinidest kuulub proteiinkinaasidesse. On teada, et nende siseküljel olevad kasvufaktori retseptorid, mis on sukeldatud tsütoplasmasse, kannavad proteiinkinaasi või guanülaattsüklaasi katalüütilist osa.
Toimemehhanismid onkogeenid ja nende tooted - onkoproteiinid.
Onkoproteiinid võivad jäljendada kasvufaktorite toimet, mõjutades neid autokriinsel rajal sünteesivaid rakke (“isetõmbuva silmuse” sündroom).
Onkoproteiinid võivad modifitseerida kasvufaktori retseptoreid, jäljendades retseptori ja vastava kasvufaktori interaktsioonide jaoks tüüpilist olukorda ilma selle toimeta.
Anti-onkogeenid ja nende roll onkogeneesis
Raku genoom sisaldab ka teist klassi kasvajageene - supressioonigeene (anti-onkogeenid). Erinevalt onkogeenidest kontrollivad nad mitte kasvu stimulaatorite, vaid selle inhibiitorite sünteesi (need pärsivad onkogeeni aktiivsust ja vastavalt rakkude proliferatsiooni; stimuleerivad nende diferentseerumist). Stimulaatorite ja kasvu inhibiitorite sünteesiprotsesside tasakaalustamatus on aluseks raku muundamiseks kasvajaks.
Keha resistentsus antiblastoomile - antikantserogeensed, mutatsioonivastased, tselluloosivastased mehhanismid. Paraneoplastiline sündroom kasvaja ja organismi koostoime näitena. Kasvajate ennetamise ja ravi põhimõtted. Kasvaja resistentsuse mehhanismid terapeutiliste mõjude suhtes.
1. Kasvaja omadus
Kasvaja (muud nimetused: neoplasm, neoplasm, blastoom) on patoloogiline moodustis, mis areneb iseseisvalt elundites ja kudedes, mida iseloomustab autonoomne kasv, polümorfism ja raku atüüpia.
Kasvaja on elundites ja kudedes iseseisvalt arenev patoloogiline moodustis, mida iseloomustab iseseisev kasv, mitmekesisus ja ebatavalised rakud.
Soolestiku turse (voldid on nähtavad) võib tunduda haavandina (nooled).
Kasvajate omadused (3):
1. autonoomia (sõltumatus kehast): kasvaja tekib siis, kui 1 või enam rakku väljub keha kontrolli alt ja hakkab kiiresti jagunema. Samal ajal ei suuda närviline, endokriinne (endokriinsed näärmed) ega immuunsüsteem (leukotsüüdid) nendega toime tulla.
Keha kontrolli alt väljuvate rakkude protsessi nimetatakse "kasvaja transformatsiooniks".
2. rakkude polümorfism (mitmekesisus): kasvaja struktuuris võivad olla erineva struktuuriga rakud.
3. rakkude atüüpia (ebatavalisus): kasvajarakud erinevad välimuselt koe rakkudest, milles kasvaja on arenenud. Kui kasvaja kasvab kiiresti, koosneb see peamiselt mittespetsiifilistest rakkudest (mõnikord on väga kiire kasvu korral isegi võimatu kindlaks teha koe, mis on kasvaja kasvu allikas). Aeglaselt muutuvad selle rakud sarnaseks tavapärasega ja suudavad täita osa oma funktsioonidest.
2. Kasvajate tekke teooriad
On hästi teada: mida rohkem teooriaid leiutatakse, seda vähem on milleski selgus. Allpool kirjeldatud teooriad selgitavad ainult kasvaja moodustumise üksikuid etappe, kuid ei paku nende esinemise terviklikku skeemi (onkogenees). Siin esitan kõige arusaadavamad teooriad:
· Ärritusteooria: sage koetrauma kiirendab rakkude jagunemise protsesse (rakud on sunnitud haava paranemiseks jagunema) ja võivad põhjustada kasvaja kasvu. On teada, et mutid, mida riided sageli kokku puutuvad, raseerimisel kahjustusi tekitavad jne, võivad lõpuks muutuda pahaloomulisteks kasvajateks (teaduslikult - pahaloomulised; inglise keelest pahaloomulised - kurjad, ebasõbralikud).
· Viirusteooria: viirused tungivad rakkudesse, häirivad rakkude jagunemise reguleerimist, mis võib põhjustada kasvaja transformatsiooni. Selliseid viirusi nimetatakse onkoviirusteks: T-rakuline leukeemia viirus (viib leukeemia tekkeni), Epstein-Barri viirus (põhjustab Burkitti lümfoomi), papilloomiviirused jne.
Burkitti lümfoom, mille on põhjustanud Epstein-Barri viirus.
Lümfoom on lümfoidkoe lokaalne kasvaja. Lümfoidkoe on teatud tüüpi hematopoeetiline kude. Võrrelge leukeemiatega, mis pärinevad mis tahes vereloome kudedest, kuid millel pole selget lokaliseerimist (arenevad veres).
· Mutatsiooniteooria: kantserogeenid (st vähki põhjustavad tegurid) viivad mutatsioonideni rakkude geneetilises aparaadis. Rakud hakkavad häirimatult jagunema. Rakumutatsioone põhjustavaid tegureid nimetatakse mutageenideks.
· Immunoloogiline teooria: isegi terve organismi korral toimuvad pidevalt üksikute rakkude mutatsioonid ja nende kasvaja transformatsioon. Kuid tavaliselt hävitab immuunsüsteem “valed” rakud. Kui immuunsüsteem on häiritud, siis üks või mitu kasvajarakku ei hävine ja muutuvad neoplasmi arengu allikaks.
On veel teooriaid, mis väärivad tähelepanu, kuid ma kirjutan neist oma blogis eraldi.
Kaasaegsed vaated kasvajate esinemisele.
Kasvajate esinemiseks on vaja:
Sisemised põhjused:
1. geneetiline eelsoodumus
2. immuunsüsteemi teatud seisund.
Välised tegurid (neid nimetatakse kantserogeenideks, ladina vähist - vähk):
1. mehaanilised kantserogeenid: sagedane koetrauma, millele järgneb regeneratsioon (taastamine).
2. füüsikalised kantserogeenid: ioniseeriv kiirgus (leukeemia, luukasvajad, kilpnääre), ultraviolettkiirgus (nahavähk). On teatatud, et iga naha päikesepõletus suurendab tulevikus väga pahaloomulise kasvaja - melanoomi - tekkimise riski.
3. keemilised kantserogeenid: kemikaalide mõju kogu kehale või ainult kindlas kohas. Bensopüreen, bensidiin, tubakasuitsu komponendid ja paljud teised ained onkogeensete omadustega. Näited: kopsuvähk suitsetamisel, pleura mesotelioom asbestiga töötamisel.
4. bioloogilised kantserogeenid: lisaks juba mainitud viirustele on bakteritel ka kantserogeensed omadused: näiteks pikaajaline mao limaskesta põletik ja haavandid Helicobacter pylori nakkuse tõttu võivad põhjustada pahaloomulisi kasvajaid.
3. Mutatsiooniteooria
Praegu on üldtunnustatud kontseptsioon, et vähk on geneetiline haigus, mis põhineb raku genoomi muutustel. Valdavas enamuses juhtudest arenevad pahaloomulised kasvajad ühest kasvajarakust, see tähendab, et neil on monoklonaalne päritolu. Mutatsiooniteooria põhjal tekib vähk mutatsioonide kuhjumise tõttu raku DNA spetsiifilistes piirkondades, mis põhjustab defektsete valkude moodustumist.
Kantserogeneesi mutatsiooniteooria väljatöötamise peamised verstapostid:
· 1914 - Saksa bioloog Theodor Boveri soovitas, et kromosomaalsed kõrvalekalded võivad põhjustada vähki.
· 1927 - Hermann Müller avastas, et ioniseeriv kiirgus põhjustab mutatsioone.
· 1951 - Müller pakkus välja teooria, mille kohaselt mutatsioonid vastutavad rakkude pahaloomulise transformatsiooni eest.
1971 - Alfred Knudson selgitas võrkkesta vähi (retinoblastoom) pärilike ja mittepärilike vormide esinemissageduse erinevusi sellega, et RB geeni mutatsiooniks peavad olema mõjutatud mõlemad alleelid ja üks mutatsioonidest peab olema pärilik.
· 1980. aastate alguses näidati transformeeritud fenotüübi ülekandumist pahaloomulistest (spontaanselt ja keemiliselt transformeeritud) rakkudest ja kasvajatest saadud DNA poolt normaalsetesse rakkudesse. Tegelikult on ilmnenud esimesed otsesed tõendid selle kohta, et transformatsiooni märgid on kodeeritud DNA-s.
1986 - Robert Weinberg tegi esmalt kindlaks kasvaja supressori geeni.
· 1990 - Bert Vogelstein ja Eric Faron avaldasid pärasoolevähiga seotud järjestikuste mutatsioonide kaardi. Üks molekulaarmeditsiini saavutustest 90ndatel. esitas tõendeid selle kohta, et vähk on geneetiline multifaktoriaalne haigus.
· 2003 - tuvastatud vähiga seotud geenide arv on ületanud 100 ja kasvab jätkuvalt kiiresti.
Aga ... Ja siis rääkis Zilber sellest, mis ei saanud saalis põhjustada sügavat ja ettevaatlikku vaikust: "... Tuleb peatuda mõnede pahaloomuliste kasvajate etioloogia uurimise õnnestumistel. Mõistan suurepäraselt äärmise vaoshoituse ja sügava ettevaatlikkuse vajadust selles kompleksis ja oluline küsimus. Siiski on võimatu vaikimisi üle minna viimase aja tööst, ...
Vanus. Need koosseisud hõlmavad dermoidseid ja hargnevaid tsüste. Neerude pahaloomulised kasvajad võivad areneda neeru väärarengute tagajärjel (KA Moskacheva) jne. Paljude laste kasvajate kliinilisel kulgul on oma omadused; näiteks hemangioom, olles oma histoloogilises struktuuris healoomuline, sarnaneb samal ajal oma kiire ja sissetungiva kasvuga ...
Esialgu sisenevad nad piirkondlikesse lümfisõlmedesse, kus immuunvastuse toimel saab nende leviku ajutiselt peatada, kasvajaga kirurgilise ravi käigus eemaldatakse ka piirkondlikud lümfisõlmed, mis takistab varajaste metastaaside teket. Hematogeensed metastaasid. Arvatakse, et kasvajarakkude sisenemine vereringesse toimub paljude ...
Viiruskasvaja antigeenid; 2) kantserogeenide põhjustatud kasvajate antigeenid; 3) siirdamistüüpi isoantigeenid; 4) embrüonaalsed antigeenid; 5) heteroorgaanilised antigeenid. Diferentseerumata pahaloomuliste kasvajate korral toimub antigeenne lihtsustamine, mis sarnaselt embrüo antigeenide ilmnemisele peegeldab kasvajarakkude kataplaasiat. Tüüpilise ja ebatüüpilise identifitseerimine ...
Kasvaja kasv kuulub selliste üldiste patoloogiliste protsesside kategooriasse, mille mõistmine nõuab erinevate erialade arstiteadlaste ja bioloogide ühiseid jõupingutusi. Viimastel aastatel on tänu molekulaarbioloogia ja geneetika edusammudele saadud uusi andmeid kasvajate molekulaargeneetiliste ümberkorralduste kohta. Kasvajate etioloogia, patogeneesi, morfogeneesi ja progresseerumise küsimused jäävad siiski lahendamata. Nagu varemgi, on ka siin rohkem küsimusi kui vastuseid.
Materjali edasise esitamise mugavuse huvides on vaja tuua kreeka ja ladina terminid, mida kirjanduses kasutatakse kasvaja mõiste sünonüümina - neoplasm (neoplasm), blastoom (blastoom), kasvaja (kasvaja), onkod (oncos); ja ka pahaloomuliste kasvajate määramiseks - vähk või kartsinoom (vähk, kartsino-ma) ja sarkoom (sarkoom).
Hoolimata kasvaja vasakpoolse kasvu uurimise pikast ajaloost, pole endiselt ühist arusaama sellest, mis on pahaloomuline kasvaja. R.A.Willis (1967) määratles pahaloomulise kasvaja kui "liigse, koordineerimata kasvuga koe patoloogilist massi, mis püsib ka pärast seda põhjustavate tegurite tegevuse lõpetamist". J.A.Ewing (1940) ja H.C. Pilot (1986) rõhutasid pahaloomulise kasvaja määratluses, et selle peamine eristav tunnus on "pärilik autonoomne kasv". A.I.Strukov ja V.V.Serov (1985) defineerivad pahaloomulist kasvajat kui "patoloogilist protsessi, mida iseloomustab rakkude pidurdamatu paljunemine (kasv) ... Autonoomne või kontrollimatu kasv on kasvaja esimene peamine omadus. ".
EPIDEMIOLOOGIAKasvajad
Pahaloomulised kasvajad on inimkonnale tõsine probleem, olles tänapäeva ühiskonnas üks peamisi surmapõhjuseid. Igal aastal registreeritud pahaloomuliste kasvajate juhtude arv on umbes 5,9 miljonit; neist sureb aastas 2 miljonit patsienti ja 2 miljonit registreeritakse uuesti.
Neoplasmi esinemissagedus ja suremus on erinevates maailma riikides erinev, mida seletatakse ökoloogilise olukorra, etniliste harjumuste ja pärilikkuse erinevustega. Seega on Jaapanis maovähki suremus 8 korda kõrgem kui Ameerika Ühendriikides, samas kui Jaapanis on suremus rinna- ja eesnäärmevähki 1/4 ja 1/5 vastavatest näitajatest USA-s.
Pahaloomulised kasvajad esinevad erineval sagedusel samal territooriumil elavate erinevate etniliste rühmade vahel. USA-s on kopsuvähki haigestumine mustanahaliste seas 2 korda suurem kui valgetel, mis on seotud päriliku eelsoodumuse erinevustega. Laste suurel kasvajate rühmal on selge pärilik päritolu: retinoblastoom, Wilmsi kasvaja ja hepatoblastoom. Nende kasvajatega patsientide perekondades leitakse spetsiifilisi kromosomaalseid kõrvalekaldeid. Seega on retinoblastoomi areng korrelatsioonis 13. kromosoomi deletsiooni tuvastamisega p53 geeni kadumisega, mis on anti-onkogeen. Teine näide on pärilik xeroderma pigmentosa haigus, millel on teadaolev DNA parandamise geneetiline defekt, mille korral nahavähi tekkimise oht suureneb 1000 korda.
Kasvajate esinemine ataksia-telangiektaasia sündroomi (leukeemia ja lümfoomi kõrge esinemissagedus), Fanconi aneemia (leukeemia), Bloomi sündroom (leukeemia ja muud kasvajad), I ja II tüübi mitmed endokriinsed kasvajad on seotud pärilike teguritega. On kindlaks tehtud, et teatud perekondades registreeritakse rinna-, käärsoole- ja neeruvähki sageli sagedamini, kuigi perekondades pole leitud ühtegi pärilikku tegurit, mis võiks nende haiguste levikus osaleda.
Konkreetse kasvaja esinemissageduse erinevused võivad sageli olla põhjustatud mitte ainult teatud elanikkonnarühmade geneetilistest omadustest, vaid ka nende sotsiaalse seisundi erinevustest. On teada, et tuberkuloosi all kannatanud inimesed, kes töötavad ja elavad ohtlike tööstusharude läheduses, haigestuvad sagedamini kopsuvähki. Erinevusi saab tasandada, kui inimeste elutingimused muutuvad. Näiteks Jaapani ameeriklased põevad maovähki sama sagedusega kui kohalikud elanikud.
Viimastel aastatel on epidemioloogilises olukorras ilmnenud mitmeid suundumusi haigestumuse ja kasvajate suremuse osas.
Esiteks on vähktõve esinemissagedus ja surm kasvanud kõigis maailma riikides; 50% onkoloogilistesse haigustesse surnutest elas arenenud riikides. Aastaid on onkoloogilised haigused pärast südame-veresoonkonna patoloogiat surmapõhjuste struktuuris enesekindlalt hõivanud 2. koha. Kuna viimasest on suremus langustrendis, on kasvajatel 21. sajandil surmapõhjuste seas selge võimalus liidriks saada.
Teiseks registreeritakse kasvajate esinemissageduse suurenemine kõigis vanuserühmades, kuid kõige rohkem vähihaigeid on üle 50-aastaseid inimesi. Sellega seoses muutusid kasvajad gerontoloogiliseks probleemiks.
Kolmandaks tehti kindlaks soolised erinevused pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses ja struktuuris meeste ja naiste vahel. Keskmiselt on neoplaasia esinemissagedus meeste seas 1,5 korda suurem kui naistel ja vanemates vanuserühmades - üle 2 korra. Meeste haigestumuse määra struktuuris alates 1981. aastast on esikohal kopsuvähk, mao- ja käärsoolevähk. Märgitakse kopsuvähi esinemissageduse mõningast stabiliseerumist ja jämesoolevähi esinemissageduse olulist suurenemist. Haiguse struktuuris
naistel jagunevad esimesed kolm kohta omavahel rinna-, emaka- ja käärsoolevähi järgi. Venemaal on olukord mõnevõrra erinev. Meestel on kõige levinum kopsu-, mao-, nahavähk; naistel rinnavähk, nahakasvajad ja maovähk.
Neljandaks on mõnede kasvajate osalemise ja teiste kasvajate esinemissageduse vähenemise tõttu pidevalt muutuv onkoloogiliste haiguste haigestumuse ja suremuse struktuur. Mõnel juhul on selline haigestumuse vähenemine seotud tõhusate ennetusmeetmete kasutamisega. Näiteks Ameerika Ühendriikides on suitsetamiskeelu ning bensopüreeni ja muude kantserogeensete ainete atmosfääri sattumise range kontrolli tõttu kopsuvähki haigestumine stabiliseerunud.
PÕHJUSEDARENGJAPATOGENEESKasvajad
Erinevaid etioloogilisi tegureid, mis võivad põhjustada kasvajate arengut, nimetatakse kantserogeenseteks teguriteks ehk kantserogeenideks. Kantserogeenseid aineid on kolm peamist rühma: keemilised, füüsikalised (kiirgus) ja viirused. Arvatakse, et 80-90 % pahaloomulised kasvajad on kahjulike keskkonnamõjude tagajärg. Seega võib vähi probleemi pidada keskkonnaprobleemiks. Kasvaja arenguprotsessi kantserogeensete tegurite mõjul nimetatakse kantserogeneesiks. Inimeste ja loomade kasvajate tekke põhjuste hulgas nimetatakse mitmesuguseid kantserogeenseid aineid, mis olid aluseks paljude kantserogeneesi teooriate konstrueerimisele. Peamised neist on keemiliste kantserogeenide, füüsikaliste kantserogeenide, viirus-geneetiliste ja polüetioloogiliste teooriate teooria. Yu. Kongeimi düsontogeneetiline teooria ehk "embrüonaalsete algeliste" teooria pakub ajaloolist huvi.
Keemiliste kantserogeenide teooria. Inimeste keemilist kantserogeneesi kirjeldasid esmakordselt J. Hill, kes jälgis nina limaskesta lipoosi arengut inimestel, kes hingasid sisse liiga palju ravimeid, ja Sir Percival Patt (1775), kes kirjeldas korstnapühkijate munandikoti vähki. Sellest ajast peale on kirjeldatud enam kui 1000 keemilist kantserogeenset ainet, millest ainult 20 on inimese kasvajate algatajad. Ehkki keemilise kantserogeneesi valdkonnas tehakse põhilisi uuringuid laboriloomadel ja rakukultuurides, on sellegipoolest inimese kasvajate vaatlusi, mille areng on tingitud keemiliste kantserogeenide mõjust. Professionaalsed kasvajad - põievähk
aniliinvärvidega töötavatel inimestel, asbestiga kokkupuutuvate inimeste kopsuvähk, polüvinüülkloriidi tootmisel töötajate maksavähk jne.
Kantserogeensed ained jagunevad kahte suurde rühma: genotoksilised ja epigeneetilised, sõltuvalt nende võimest DNA-ga suhelda.
TO genotoksilised kantserogeenidsiia kuuluvad polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, aromaatsed amiinid, nitrosoühendid jne.
Mõned genotoksilised kantserogeenid võivad otseselt DNA-ga suhelda, mistõttu neid nimetatakse sirge.Teised peavad rakkudes läbima keemilised transformatsioonid, mille tulemusena nad muutuvad aktiivseks, omandavad elektrofiilsuse, saavad kontsentreeruda rakutuumades ja suhelda DNA-ga. Neid genotoksilisi kantserogeene nimetatakse kaudne.Kaudsete genotoksiliste kantserogeenide aktiveerimine toimub paljude rakkude ensüümsüsteemide, näiteks ensüümis mono-oksügenaasi, mille peamisteks aktiivseteks komponentideks on tsütokroom P-450-hemoproteiin, epoksiidhüdraasid, aga ka transferaasid, mis katalüüsivad kantserogeensete ainete konjugatsioonireaktsioone, osalemisel. Aktiveeritud metaboliidid reageerivad DNA erinevate piirkondadega. põhjustades selle aluste - adeniini, guaniini, tsütidiumi ja tümidiini - alküülimist. 0 6-alküülguaniini moodustumine võib viia rakumeenis punktmutatsioonideni. Nimetatud ensüümsüsteeme leidub maksa-, bronhi-, mao-, soole- ja neeruepiteeli rakkudes.
Epigeneetilised kantserogeenidneid esindavad kloororgaanilised ühendid, immunosupressandid jne. Need ei anna mutageensuse testides positiivseid tulemusi, kuid nende sissetoomine põhjustab kasvajate arengut.
Keemiliste kantserogeenide päritolu võib olla ekso- ja entogeenne. Kolesterooli, sapphappeid, aminohappeid, trüptofaani, mõnda steroidhormooni ja lipiidperoksiide peetakse tuntud endogeenseteks kantserogeenideks. Teatud haigused ja kroonilised hüpoksilised seisundid võivad aidata kaasa endogeensete kantserogeenide kuhjumisele organismis.
Keemiline kartsinogenees on mitmeastmeline ja kulgeb mitmel etapil: kasvaja algatamine, edendamine ja progresseerumine. Iga etapp nõuab erilisi etioloogilisi tegureid ja erineb morfoloogiliste ilmingute poolest. IN algatamise etapptoimub genotoksilise kantserogeeni koostoime raku genoomiga, mis põhjustab selle ümberkorralduse. Kuid see ei ole pahaloomulise muundumise jaoks piisav. Viimane näeb ette
teise kahjuliku aine toimel, mis põhjustab genoomis täiendavaid ümberkorraldusi. Rakk muutub pahaloomuliseks ja hakkab kontrollimatult jagunema. Aine, mis määrab edutamise alguse, nimetatakse promootoriks. Promootoritena kasutatakse sageli epigeneetilisi kantserogeenseid geene, samuti aineid, mis iseenesest ei ole kantserogeenid. Keemiliste kantserogeenide toime sõltub manustamise kestusest ja doosist, ehkki puudub minimaalne künnislävi, mille puhul kantserogeenset ainet saaks ohutuks pidada. Lisaks võib erinevate keemiliste kantserogeenide mõju olla kumulatiivne.
Umbes kasvaja progresseeruminerääkida kasvaja pidurdamatu kasvu juuresolekul.
Keemilise kantserogeneesi andmeid kokku võttes tuleb rõhutada, et nende toime realiseerimiseks peavad keemilised kantserogeenid toimima tuuma DNA-le ja põhjustama selle kahjustusi.
Füüsikaliste kantserogeenide teooria.Füüsikalised kantserogeenid hõlmavad kolme tegurite rühma: päikese-, kosmiline ja ultraviolettkiirgus; ioniseeriv kiirgus ja radioaktiivsed ained.
1. Kosmos, päike (ka ultraviolett)kiirgus,võib-olla on see kõige levinum kantserogeenne tegur, millega inimene peab kokku puutuma. Päikesekiirguse kantserogeense toime kohta on veenvaid eksperimentaalseid tõendeid ja kliinilisi vaatlusi. On teada fakte muslaani arengu eelsoodumuse kohta ekvatoriaalsete piirkondade elanikel, eriti neil, kellel on valge nahk ja madala melaniinisünteesi tase, mis on ekraan, mis kaitseb naharakke ultraviolettkiirte mutageensete mõjude eest. Nende kiirte mutageenset toimet kinnitavad ka pigmenteerunud kserodermaga patsientide tähelepanekud, kellel on DNA-d parandavate ensüümide geneetiline defekt. Muteerunud DNA piirkondade eemaldamise tagajärjel seda ei toimu, mis viib nendel patsientidel pahaloomuliste rakkude ilmnemise ja nahavähi sagedase arenguni.
Kasvajate arengu küsimus mõlema mõjul ioniseeriv,nii ja mitteioniseeriv kiirgus.Selle probleemi pakilisus tõusis eriti suureks 20. sajandi teisel poolel seoses Hiro-shima ja Nagasaki aatomipommitamise, tuumakatsetuste ja tuumaelektrijaamades toimunud õnnetustega.
Epidemioloogilised andmed, mis kinnitavad ioniseeriva kiirguse kantserogeenset toimet, on seotud röntgenikiirguse kasutamisega meditsiinis, tööstuses radioaktiivsete allikatega jaaatomipommi ja tuumaelektrijaama õnnetustes ellujäänute vaatlemine
Röntgenkiirte kasutamisel meditsiinis on olnud rohkem kui positiivseid tagajärgi. Röntgenikiirguse kasutamise alguses ei kasutanud arstid kaitsevahendeid ja patsientidele määrati ebamõistlikult suured kiirgusdoosid. Siis registreeriti radioloogidel suur käte pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus ja seejärel leukoosid patsientidel, kes said lülisamba ja vaagna luude kiiritust anküloseeriva spondüliidi korral. Viimastel aastatel on kirjeldatud pahaloomuliste kasvajate arengu kasvu lastel, kelle emad läbisid raseduse ajal vaagna röntgenülevaate. Kuigi need tulemused on vastuolulised, on hästi teada, et loote kuded on röntgenikiirte suhtes eriti tundlikud.
Radioaktiivse gaasiradooni sissehingamisest põhjustatud kutsealast kopsuvähki kirjeldati esmakordselt uraanikaevurites. Luu sarkoom töötajatel, kes värvivad kellakettaid luminestsentsvärvidega, on seotud ka radioaktiivsete osakeste kuhjumisega luudesse. Tuumajäätmete töötlemisrajatiste läheduses elavatel inimestel on leukeemia esinemissageduse kohta vastuolulisi tõendeid.
Kiirguskatastroofid, nagu Jaapani linnade aatomipommitamine II maailmasõja ajal, tuumakatsetused Semipalatinski ja Marshalli saarte piirkonna katsetuskohtades, samuti 1986. aastal Tšernobõli tuumaelektrijaamas toimunud õnnetus, tõid kaasa onkoloogiliste haiguste arvu järsu kasvu. mõjutatud elanikkonnast. Leukeemia ja tahkete kasvajate, peamiselt kilpnäärme, esinemissagedus on mitu korda suurenenud, eriti laste seas. Kilpnäärme lüüasaamine on seotud radioaktiivse joodi selektiivse kuhjumisega selle koes, mis moodustub tuumaahela reaktsioonide käigus.
Selgub, et kiirituse kantserogeenset toimet saab kombineerida teiste kantserogeensete ainete - keemiliste ja viiruslike - toimega. Lisaks, nagu on näidatud eksperimentides, võib kiirgus aktiveerida viirusi (näiteks hiire müeloidleukeemia viirus).
■ Tuleb rõhutada, et nagu keemilised kantserogeenid, realiseerivad ka füüsikalised kantserogeensed ained kantserogeense toime raku genoomi DNA kahjustamise kaudu.
Viiruse geneetiline teooria.L. A. Zilberit (1968) peetakse õigustatult teooria rajajaks. Selle teooria kohaselt võivad onkogeenseteks viirusteks nimetatavate spetsiaalsete viiruste mõjul areneda mitmed kasvajad. Esimesed katsed tõestamaks viiruste rolli kasvajate tekkes viidi läbi neoplasma koest pärinevate atsellulaarsete filtraatide abil, mis põhjustasid retsipiendiloomadel kasvajate tekkimise. Nii suutsid V. Ellerman ja O. Bang (1908) esmakordselt põhjustada kanade leukeemiat. Esimest onkogeenset viirust kirjeldas Rockefelleri Instituudi eksperimentaalne patoloog Pyeton Rous 1911. aastal filtreeriva ainena, mis on võimeline põhjustama sarkoomi arengut kanadel. Selle avastuse eest pälvis P. Rous 55 aastat hiljem, 1968. aastal, Nobeli preemia. 1930. aastatel avastas G.Bittner hiire rinnavähiviiruse ja R. E. Shope küüliku papilloomiviiruse. Pärast neid fundamentaalseid uuringuid hakkas onkogeensete viiruste tuvastamise teoste arv laviinina kasvama. Alles hiljuti peeti viiruslikku kantserogeneesi omaseks ainult loomadele. Viimastel aastakümnetel on saadud andmeid viiruste olulisuse ja teatud inimese kasvajate väljakujunemise kohta: Aafrika Burkitti lümfoom või Berskitti lümfoom (DNA-d sisaldav Epstein-Barri viirus), nina-neelu kartsinoom (DNA-d sisaldav Epstein-Barri viirus), papilloomid ja suguelundite nahavähk (DNA-d sisaldav papilloomiviirus), teatud tüüpi T-rakulised leukeemiad ja lümfoomid (RNA-d sisaldav viirus HLTV I) jne. Onkogeensed viirused kuuluvad DNA ja RNA viiruste perekondadesse.
DNA-d sisaldavad onkoviirusedsisaldavad kahte geenirühma: esimene rühm - viiruse replikatsiooniks vajalikud geenid, teine \u200b\u200brühm - viiruse struktuurvalkude geenid. DNA-d sisaldavad onkoviirused integreeruvad kas täielikult või osaliselt peremeesraku genoomi ja põhjustavad valdavas enamuses juhtudest selle raku surma. Nakatunud raku peamine surma mehhanism on tingitud selle membraani hävitamisest viirusosakeste vabastamise hetkel. On oletatud, et kui DNA-d sisaldav onkoviirus satub tundlikesse rakkudesse, põhjustab miljonist juhtumist ainult üks raku kurja kvaliteediga transformatsiooni. DNA-d sisaldavad onco-viirused hõlmavad adenoviirust, herpese viirusi, papovaviiruseid, tuulerõugeviirust ja B-hepatiidi viirust. Selle rühma viirused põhjustavad palju sagedamini erinevaid nakkushaigusi kui kasvaja kasvu.
RNA-d sisaldavad onkoviirusedkuuluvad retroviirustesse ja ei põhjusta nakkushaiguste arengut, välja arvatud inimese immuunpuudulikkuse viirused ja C-hepatiit. Paljud retroviirused eksisteerivad peremeesorganismis aastaid, põhjustamata selles patoloogilisi nähtusi. Kõik RNA-d sisaldavad onkoviirused jagunevad kiiresti ja aeglaselt transformeeruvateks. RNA-d sisaldavate viiruste genoomil on tingimata kolm geenigruppi: gag-kodeerivad viiruse valgud, pol-kodeeriv pöördtranskriptaas, mis on vajalik viiruse DNA sünteesiks RNA-l, mis on täielikult või osaliselt ühendatud peremeesraku genoomi, env - kodeerivad valgud viiruslik kapsiid. Viirusega nakatunud rakk ei sure, kuna RNA-d sisaldavad viirused lahkuvad sellest peamiselt pungumise teel, hävitamata rakumembraani, ja see muudab RNA-d sisaldavad viirused rakkude transformeerimisel väga tõhusaks. Praegu on teada, et paljud onkogeensed retroviirused põhjustavad loomadel ja inimestel sarkoomide, leukeemiate ja tahkete kasvajate arengut.
1976. aastal avastati Rous sarkoomi retroviirus esimene pahaloomulise raku transformatsiooni eest vastutav geen. See oli src onkogeen. Eksperimentaalselt leiti, et Rc-onkogeeni puuduvad Rous sarkoomiviirused ei suuda esile kutsuda kasvaja arengut. Praegu on juba teada üle 100 kasvaja arengu eest vastutava viiruse geeni, mida nimetatakse viiruslikeks onkogeenideks. Viiruslike onkogeenide transfektsioon rakkudesse viib nende pahaloomulise transformatsioonini.
Kartsinogeneesi polüetioloogiline teooria.See teooria ühendab kõiki teisi, kuna kasvajad on palju erinevaid haigusi, millest igaühe kujunemisel võivad olla erinevad etioloogilised tegurid. Lisaks võib kõigi teadaolevate kantserogeenide toime olla kumulatiivne ja võimendunud.
20. sajandi eksperimentaalse ja kliinilise onkoloogia saavutused võimaldasid tuvastada, et kasvajate areng on DNA-molekulide kahjustumisel tekkivate somaatiliste rakkude mutatsioonide tulemus. Seda järeldust kinnitavad kolm faktirühma: 1) teatud kromosoomimutatsioonide korrelatsioonide olemasolu teatud tüüpi kasvajatega; 2) kasvaja fenotüübi areng rakkudes onkogeensete viiruste transfektsiooni käigus nendesse; 3) mutageensete omaduste tuvastamine enamikus teadaolevatest kantserogeensetest ainetest.
RAKULISEDONKOGENID, ANTIONKOGUSID
JAKAASAEGNEESINDUSUmbesKantserogenees
Arvestades erinevaid kasvaja etioloogia teooriaid, torkab silma asjaolu, et erinevad kantserogeensed ained, mis erinevad oma toimemehhanismide järgi, viivad sama tulemuseni - kasvajate arenguni, mille peamisteks omadusteks on reguleerimata kasv koos rakkude diferentseerumise häirega. Selle nähtuse seletus oli
antud ainult viimastel aastakümnetel rakuliste onkogeenide ja anti-onkogeenide avastamise tõttu. Kantserogeneesi tänapäevane arusaam on seotud erinevate kantserogeensete ainete võimalusega kahjustada raku genoomi, millega kaasneb rakuliste onkogeenide aktiveerimine ja / või anti-onkogeenide inaktiveerimine (skeem 33). Kartsinogeneesi seos nende rakugeenidega pole juhuslik, kuna just need geenid võivad vallandada rakkude jagunemise ning osaleda nende paljunemise ja diferentseerumise kontrollis.
1976 Stechellen jt. lindudel ja 1978. aastal Spector et al. Imetajatelt leiti viirusonkogeenidega homoloogse DNA piirkond. Aktiivses olekus on sellised piirkonnad nime saanud rakulised onkogeenid,mitteaktiivne - prooton-coenid.Protoonkogeenid on rakkude normaalsed geenid. Küpsetes kudedes on nad tavaliselt passiivsed. Protoonko-geenide aktiveerimine ja nende muundumine rakulisteks onogeenideks toimub kasvaja kasvu ajal, samuti embrüogeneesi ajal. Osa rakulistest onkogeenidest aktiveerub ka proliferatsiooni ajal.Rakkude diferentseerumine reparatiivse regeneratsiooni koldetes.
Rakulised onkogeenid kodeerivad onkoproteiinideks nimetatavate valkude või onkoproteiinide sünteesi. Tuleb märkida, et kõik praegu teada olevad onkoproteiinid on seotud mitogeneetiliste signaalide edastamisega rakumembraanist tuuma teatud rakugeenidesse. See tähendab, et enamus kasvufaktoreid ja muud tsütokiinid võivad ühel või teisel määral suhelda onkoproteiinidega.
Kõrval funktsionaalne aktiivsus ja struktuurne sarnasus signaali edastava mitogeneetilise ahela elementidegakõiki onko-valke saab jagada järgmistesse rühmadesse: onkoproteiinid - kasvufaktorite homoloogid (c-sis, int-r, k-fgt jne); - onkoproteiinid - kasvufaktorite retseptorite hologrammid (c-erbB, c-erbA jne);
- retseptorite tööga seotud onkoproteiinid - G-valgu analoogid (c-ras) ja valgukinaasi valgud (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);
- onkoproteiinid, mis edastavad DNA-le kasvusignaale (c-fos, c-jun, c-myc jne).
Rakkude proliferatsiooni stimuleerimiseks peavad proto-onkogeenid muutuma rakulisteks onogeenideks. Teatud neli peamist protoonkogeenide aktiveerimise mehhanismi:sisestusaktiveerimine - aktiveerimine genoomi sisse ehitatud geenide toimel (viirus);
- aktiveerimine sisseehitatud protoonkogeeniga kromosoomipiirkonna translokatsiooni ajal;
- aktiveerimine prootoon-koogeeni amplifikatsiooni (koopiate korrutamine) abil;
Aktiveerimine protoonkogeenide punktmutatsioonidega (vt skeem 33).
Sisestusaktivatsioon toimub RNA- ja harvemini DNA-d sisaldavate viiruste osavõtul, mis võivad raku genoomi integreeruda ja oma geenidega moduleerida läheduses olevate rakugeenide aktiivsust, mille hulgas võib olla ka prootoonkogeene. Retroviirused võivad kanda viiruslikku onkogeeni või võimendajat, mis toimib onkogeenide aktivaatorina.
Kromosoomilõikude ümberpaigutamine rakkudes võib viia protoonkogeenide kontakti tugevate tugevdajatega, nagu see juhtub Burkitti lümfoomi ja inimese kroonilise müeloidleukeemia korral.
Burkitti lümfoomis täheldatakse kromosoomide 8 ja 14 vastastikust translokatsiooni. Selle tulemusena translokatseerub kromosoomi 8q24 c-mic piirkond kromosoomiks 14 14q32 immunoglobuliini raske ahela geeni toimeala. 10% juhtudest toimub teine \u200b\u200bvastastikuse translokatsiooni variant, sisestades c-myc kandva 8q24 piirkonna kromosoomi 2 immunoglobuliini kergete ahelate geenide lähedusse. Immunoglobuliinide aktiivsed geenid toimivad raku onkogeeni c-tuse suhtes võimendajatena.
Inimese kroonilist müeloidleukeemiat iseloomustab spetsiifiline geneetiline defekt - Philadelphini kromosoomi olemasolu, mis tekib vastastikuse translokatsiooni tulemusena kromosoomide 9 ja 22 vahel. 9. kromosoomi piirkond, mis kannab c-abl-protoonkogeeni, ilmub kromosoomi 22 fragmendis, kus moodustub uus geen -hübriid-c-abl-bcr, mille valguproduktil on türosinaasi aktiivsus.
Rakulise onkogeeni amplifikatsioon avaldub selle koopiate arvu suurenemises ja suudab haarata nii üksikuid geene kui ka terveid kromosoomilõike. Sellisel juhul võivad ilmneda täiendavad väikesed kromosoomid. Rakkude onkogeenide c-tus ja c-ras perekondade amplifitseerimist on kirjeldatud kopsu-, põie-, käärsoole- ja kõhunäärmevähi korral. N-myc amplifikatsiooni leidub inimese neuroblastoomis 38% juhtudest ja see on seotud patsientide halva elu prognoosiga. C-neu amplifikatsioon, mille onkoproteiin on homoloogiline epidermoidse kasvufaktori retseptoritega, on rinnavähi halb prognostiline tegur. Onkoproteiini c-neu akumuleerumine kartsinoomirakkudesse viib kasvajarakkude endi poolt sünteesitud kasvufaktorite (TNF-a) suurema seondumisega, mis stimuleerib kasvaja kasvu autokriinse mehhanismi abil.
Anti-onkogeenid,või geenid— vähi supressorid.Rakkude genoomis leitakse geene, mis vastupidi pärsivad rakkude paljunemist ja millel on onkogeenivastane toime. Selliste geenide kadumine raku poolt võib põhjustada vähi arengut. Enim uuritud onkogeene on p53 ja Rb (retinoblas-toma geen). Rb kaotust leitakse retinoblastoomis, mis on haruldane kasvaja lastel (retinoblastoomi esinemissagedus on 1 20 000 lapsest). 60% retinoblastoomidest arenevad juhuslikult ja 40 % kirjeldatakse kui pärilikke kasvajaid, millel on autosoomne domineeriv pärimisviis. Päriliku Rb defekti korral puudub normaalne geen ainult ühel alleelil. Teine alleel jääb puutumata, nii et kasvaja saab areneda ainult siis, kui teine \u200b\u200bpuutumata Rb geen on samaaegselt kahjustatud. Spontaanselt areneva retinoblastoomi korral mõjutab Rb kaotus mõlemat alleeli korraga.
P53 pärssivat geeni nimetatakse 1995. aasta molekuliks. P53 anti-onkogeenil on kaks vormi: metsik (muutumatu) ja muteerunud. Kasvajarakkudes paljude vähitüüpide korral leitakse p53 muteerunud või “metsiku” vormi kuhjumine liigses koguses, mis avaldab negatiivset mõju rakutsükli reguleerimisele ja seetõttu omandab rakk võime proliferatsiooni suurendada.
Rakkude proliferatiivse aktiivsuse reguleerimine p53 abil viiakse läbi apoptoosi suurenemise või vähenemise kaudu (vt üldkursuse 8. loeng "Nekroos"). P53 aktiveerimine rakuliste onkogeenide c-fos ja c-myc aktivatsiooni taustal viib kasvajarakkude surmani, mida täheldatakse siis, kui kasvaja puutub kokku keemiaravi ja kiiritusega. P53 mutatsioonid või selle inaktiveerimine muude vahenditega c-fos, c-myc ja bcl-2 suurenenud ekspressiooni taustal põhjustavad rakkude proliferatsiooni ja pahaloomulise transformatsiooni suurenemist.
PATOGENEESMALIGNANTKasvajad
Pahaloomuliste kasvajate patogeneesi võib üldiselt kujutada etapiviisilise protsessina, mis koosneb järgmistest etappidest:
Ja somaatilise raku genoomi muutused erinevate kantserogeensete mõjurite mõjul ja mõnel juhul teatud pärilike muutuste korral genoomis.
2. Rakuliste onkogeenide aktiveerimine ja vähivastaste ravimite pärssimine
uus
3. Rakuliste onkogeenide ekspressioon, tootmishäired
regulatiivsed geenid.
4. Rakkude pahaloomuline transformatsioon koos omandamisega
võime autonoomseks kasvuks.
PeamineOMADUSEDKasvajad
Sõltuvalt küpsusastmest, kasvukiirustest, kasvu olemusest, metastaseerumise ja taastumise võimest eristatakse kahte tüüpi kasvajaid: healoomulised ja pahaloomulised.
Healoomulised kasvajad on ehitatud küpselt
lü diferentseerunud rakud, neil on aeglane ekspansiivne kasv koos sidekoe kapsli moodustumisega ümbritseva normaalse koe piiril (kasvaja iseenesest kasvab), pärast eemaldamist ei kordu, ei anna metastaase. Healoomuliste kasvajate nimed moodustatakse algkoe nime juurest, lisades lõppu "oom". Pahaloomulised kasvajad on ehitatud osaliselt või täielikult diferentseerimata rakkudest, kasvavad kiiresti, tungides ümbritsevatesse kudedesse (infiltratiivne kasv) ja koestruktuuridesse (invasiivne kasv), võivad korduda ja anda metastaase. Epiteeli pahaloomulisi kasvajaid nimetatakse vähk,või kartsinoom,mesenhümaalse koe derivaatidest - sarkoomid.Kasvaja kasvu mustrite analüüsimisel peame neid kahte tüüpi kasvajaid pidevalt võrdlema.
Kasvajate peamisteks omadusteks on autonoomne kasv, atüüpismi esinemine, elukutse võime ja metastaasid.
Kasvaja autonoomne kasv.Iseloomustab puudumine
kontroll rakkude paljunemise ja diferentseerumise üle kasvajat kandva organismi küljelt. See ei tähenda sugugi, et kasvajarakud oleksid mingis proliferatiivses kaoses. Reaalsuses kasvajarakud lähevad autoloogsetesseinnsch ehk parakriinne selle kasvu reguleerimise mehhanism.
Autokriinse kasvu stimuleerimisega toodab kasvajarakk ise kasvufaktoreid või onkoproteiine - kasvufaktorite analooge, samuti retseptoreid või onkoproteiine - kasvufaktorite retseptorite analooge. See juhtub näiteks väikerakulise kopsuvähi korral, mille rakud toodavad kasvuhormooni
bombesiini ja samal ajal selle retseptoreid. Sel juhul toimub ka parakriinne stimulatsioon, kuna bombesiin võib suhelda
mõõdukas ka naaberrakkudega. Parakriinse tuumori stimulatsiooni silmapaistev näide võib olla insuliinilaadse kasvufaktori-2 tootmine kopsuvähi strooma fibroblastide poolt. Sellisel juhul suhtleb kasvufaktor vähirakkude retseptoritega ja stimuleerib nende paljunemist. Kasvaja autonoomne kasv väljendub kasvajarakkude kontakti pärssimise ja immortaliseerumise kaotamises (surematuse saavutamine), mida saab seletada rakkude üleminekuga nende kasvu reguleerivatele autokriinsetele ja parakriinsetele radadele.
Kasvaja autonoomia on suhtelist laadi,
kuna kasvajakoe saab kehalt pidevalt vereringega kaasnevaid mitmesuguseid toitaineid, hapnikku, hormoone, tsütokiine. Lisaks mõjutab seda immuunsüsteem ja seda ümbritsev mitte-neoplastiline kude.
Seega ei tohiks tuumori autonoomiat mõista kui kasvajarakkude täielikku sõltumatust kehast, vaid kui tuumorirakkude omandamist iseseisvaks võimeks.
Pahaloomuliste kasvajate korral väljendub autonoomne kasv suures osas ja nad kasvavad kiiresti, tungides külgnevatesse normaalsetesse kudedesse. Healoomuliste kasvajate korral on autonoomne kasv äärmiselt nõrk, mõned neist on reguleeriva toimega, kasvavad aeglaselt, külgnevate kudede idanemata.
Kasvaja atüüpism.Mõiste "ebatüüpism" pärineb kreeka keelest. atypicus - kõrvalekalle normist. Lisaks terminile "atüüpism" kasutatakse ka selliseid mõisteid nagu "anaplaasia" (naasmine embrüonaalsesse arenguetappi) ja "kataplaasia" (embrüonaalse koe võrdlemine). Viimane termin on õigem, kuna
kasvaja kasvu ajal ei toimu embrüonaalse koe juurde tagasipöördumist, ehkki paljud kasvajakoe omadused toovad selle embrüo koele lähemale. Kasvajate puhul eristatakse 4 tüüpi atüüpismi: morfoloogiline, biokeemiline, antigeenne ja funktsionaalne.
Morfoloogiline atüüpism.Seda nimetatakse ka "kasvaja struktuuri ebatüüpilisuseks" ja see väljendub selles, et kasvajakoe ei korda sarnase küpse koe struktuuri ja kasvajarakud ei pruugi sarnaneda sama päritolu küpsete rakkudega.
Morfoloogiline atüüpism on esitatud kahes variandis: koeline ja rakuline. Koe atüüpism väljendub parenhüümi ja kasvaja strooma suhte muutuses, sagedamini parenhüümi ülekaalus; koestruktuuride suuruse ja kuju muutus koos erineva suurusega inetute koemoodustiste ilmnemisega. Rakuline atüüpism seisneb raku polümorfismi ilmnemises nii kuju kui ka suurusega, tuumade suurenemisega sageli lõigatud kontuuridega rakkudes, tuuma-tsütoplasma suhte suurenemisest tuuma kasuks ja suurte tuumade ilmnemisest. Patoloogiliste mitooside tagajärjel leitakse kasvajarakkudest hüperkroomsete tuumadega, hiiglaslike tuumadega, mitmetuumalised rakud ja patoloogiliste mitooside arvud.
Elektronmikroskoopilises uuringus avaldub kasvajarakkude rakuline atüüpia ka tuuma struktuuri muutustega kromatiini marginaali ja heterokromatiini esinemisega, tuumapooride arvu vähenemisega, mis võib aidata kaasa tuumori raku tuuma ja tsütoplasma eraldumisele. Lisaks muutub ultrastruktuurilisel tasandil selgelt nähtavaks kasvajarakkude spetsiifilise diferentseerumise kadumise aste.
Mõlemat tüüpi morfoloogiline atüüpism on omane pahaloomulistele kasvajatele. Nende raskusastme ja kasvaja pahaloomulisuse vahel on teatud positiivne seos. Healoomulisi kasvajaid iseloomustab ainult koe atüüpism, kuna need on ehitatud küpsetest, diferentseeritud rakulistest elementidest.
Biokeemiline atüüpism.See avaldub metaboolsetes muutustes kasvaja koes. Kõik metaboolsed muutused kasvajas on suunatud selle kasvu tagamisele ja kohanemisele neoplasmi kiire kasvu ajal tekkiva suhtelise hapnikupuudusega. Kasvajarakkudes registreeritakse onkoproteiinide, kasvufaktorite ja nende retseptorite suurenenud süntees, histoonide sünteesi ja sisalduse vähenemine, embrüonaalsete valkude ja nende retseptorite süntees, kasvajarakkude muundumine fakultatiivseteks anaeroobideks ja cAMP sisalduse vähenemine. Biokeemilist atüüpismi saab uurida morfoloogiliste meetoditega - histo- ja immunohistokeemiliste meetoditega. seetõttu nimetatakse seda ka histokeemiliseks atüüpismiks.
Antigeenne atüüpism.GI Abelev (1963-1978) isoleerib kasvajates 5 tüüpi antigeene:
Viiruskasvaja antigeenid, mis on identsed kõigi selle viiruse põhjustatud kasvajate suhtes;
Kantserogeenide põhjustatud kasvaja antigeenid;
Siirdamistüüpi isoantigeenid - kasvajaspetsiifilised antigeenid;
Onkofetaalsed antigeenid - embrüonaalsed antigeenid (α-fetoproteiin, vähi embrüo antigeen jne);
Heteroorgaanilised antigeenid.
Kasvajaspetsiifiliste antigeenide olemasolu tõestatakse nii eksperimentaalsete kui ka kliiniliste andmetega. Eksperimentaalselt on näidatud hiire ingveritüvede retsipiendi looma organismi poolt kasvajasiirdamise tagasilükkamise võimalust, mis välistab histosobivusantigeenide konfliktist tingitud tagasilükkamise võimaluse. Teine tõestus on tsütotoksiliste T-lümfotsüütide tuvastamine kasvaja põletikulise filtraadi rakkude seas, mis on võimelised vastastikmõjus märklaudrakuga ainult komplementaarse ™ juuresolekul vastavalt peamise histokõlblikkuse kompleksi süsteemile. Sarnaseid T-rakkude infiltraate on leitud melanoomidest. Inimese tuumorite korral leiti kasvajaspetsiifilisi antigeene ainult üksikutel kasvajatel - melanoom, neuroblastoom, Burkitti lümfoom, osteogeenne sarkoom, käärsoolevähk ja leukeemia. Nende kasvajate diagnoosimisel kasutatakse laialdaselt nende antigeenide identifitseerimist immunoloogiliste ja immunohistokeemiliste meetoditega.
Seega võib järeldada, et kasvajate antigeenne atüüpism avaldub kasvajaspetsiifiliste antigeenide, onkofetaalsete antigeenide moodustumises, samuti histosobivusantigeenide ja koespetsiifiliste antigeenide kadumises mõne tuumori poolt, mis viib antigeennegatiivsete kasvajate tekkeni ja nende suhtes tolerantsuse tekkimiseni.
Funktsionaalne atüüpism.Seda iseloomustab kasvajarakkude kadumine sarnastele küpsetele rakkudele omaste erifunktsioonide poolt ja / või uue funktsiooni ilmnemine, mis pole seda tüüpi rakkudele iseloomulik. Näiteks madala diferentseeritusega mao vähkkasvaja rakud lõpetavad sekretsiooni tootmise ja hakkavad kasvajast kollageeni intensiivselt sünteesima.
Kasvaja progresseerumine.Kasvaja progresseerumise teooria töötas välja L. Foulds \\ (1969) eksperimentaalse onkoloogia andmete põhjal. Kasvaja progresseerumise teooria kohaselt toimub tuumori pidev järkjärguline kasv, kusjuures kasvaja läbib mitmeid kvalitatiivselt erinevaid etappe. Samal ajal avaldub mitte ainult kasvu autonoomia, vaid ka kõik muud kasvaja tunnused, nagu uskus teooria autor ise. Viimase seisukohaga on raske nõustuda, kuna kasvaja pahaloomulisel kasvajal on alati materiaalne alus teatud onkoproteiinide, kasvufaktorite, nende retseptorite aktiivse sünteesi kujul, mis jätab jälje kasvaja morfoloogilise atüüpismi ilmingutesse ja seda kasutatakse vähihaigete elu ennustamiseks.
Väide, et kasvaja on pidevas muutumises ja (see progresseerumine toimub reeglina selle pahaloomulisuse suurenemise suunas, mille üks ilminguid on metastaaside areng), on õiglane ja seda käsitletakse üksikasjalikumalt loengus 21 "Morfoloogilised omadused, morfoloogilised kasvajate teke ja histogenees ".
Praegu on neoplasmide tekkimise kohta kaks peamist teooriat - see teooria ja "kasvajavälja" teooria.
Teooria järgi monoklonaalne päritolu, põhjustab esialgne kantserogeenne aine (kasvajat põhjustav tegur) mutatsioone üksik lahter , mille jagunemisel tekib siis kasvajakloon, mis moodustab neoplasmi. Neoplasmade monoklonaalne päritolu on tõestatud B-lümfotsüütide (B-rakulised lümfoomid ja plasmarakkude müeloomid) kasvajate näitel, mille rakud sünteesivad sama klassi immunoglobuliine, samuti mõnel muul kasvaja tüübil. Samuti on näidatud, et kasvaja progresseerumisel võivad täiendavate käimasolevate geneetiliste muutuste ("mitu šokki"; vt allpool) tagajärjel areneda alamkloonid kasvajarakkude esialgsest kloonist.
"Kasvaja välja" teooria:kantserogeenne aine, mis toimib suurel hulgal sarnastel rakkudel, võib teket põhjustada neoplastiliste rakkude väljad ... Neoplasm võib seejärel areneda ühe või mitme selles valdkonnas asuva raku paljunemise tulemusena. Paljudel juhtudel on tulemuseks mitu erinevat neoplasmat, millest igaüks pärineb eraldi klonaalsest eelkäijast. Kasvajavälja moodustumist võib pidada esimeseks kahest või enamast järjestikusest etapist, mis viivad kasvaja arenguni ("mitu šokki"; vt allpool). See teooria selgitab mõnede neoplasmide teket nahas, kuseteede epiteelis, maksas, piimanäärmes ja soolestikus. Kasvajavälja olemasolu äratundmine on praktilise tähtsusega, kuna ühe neoplasmi esinemine mõnes neist organitest peaks hoiatama arsti teise sarnase kasvaja tekkimise võimalusest. Näiteks piimanäärmetes on vähi areng ühes neist vähi riskitegur vastupidises (statistiliste andmete kohaselt on risk ligikaudu 10 korda suurem kui üldine rinnavähi esinemissagedus).
Nii kasvaja monoklooni kui ka “kasvajavälja” tekkimise mehhanismide selgitamiseks on välja pakutud veel mitmeid mõisteid.
Geneetilise mutatsiooni teooria: pärilikkusest, spontaansetest mutatsioonidest või välistest teguritest tingitud genoomi kõrvalekalded võivad põhjustada neoplaasia, kui kasvu reguleerivad geenid on kahjustatud. Kasvaja transformatsioon toimub spetsiifiliste DNA järjestuste, mida nimetatakse kasvu reguleerivateks geenideks või proto-onkogeenideks, aktiveerimise (või derepressiooni) tulemusena. Need geenid kodeerivad mitmeid kasvufaktoreid ja retseptoreid. Aktiveerimine on funktsionaalne muutus, mille käigus onkogeneesis on normaalne kasvu reguleerimise mehhanism häiritud. Aktiveerimine võib toimuda mitmel viisil: proto-onkogeenide mutatsioon; translokatsioon genoomi aktiivsemale osale, kus proto-onkogeenid aktiveeritakse regulatiivsete mõjude mõjul; onkogeense viiruse sisestamine genoomi aktiivsesse ossa; amplifikatsioon (proto-onkogeenide mitme koopia tootmine); viiruslike onkogeenide sisestamine; derepressioon (supresseeriva kontrolli kadumine). Saadud funktsionaalselt aktiveeritud geeni nimetatakse "aktiveeritud onkogeeniks" (või mutantseks onkogeeniks, kui see struktuuriliselt muutub) või lihtsalt rakuliseks onogeeniks (c-onc). Stimuleerivate kasvufaktorite või nende retseptorite tootmise suurenemine või inhibeerivate (supressorite) kasvufaktorite vähenemine või funktsionaalselt ebanormaalsete tegurite tootmine võib põhjustada rakkude kontrollimatut kasvu. Seega on neoplaasia molekulaarsel tasemel kasvu reguleerivate geenide (proto-onkogeenide ja tuumori supresseerivate geenide) funktsiooni rikkumine.
Viiruslike onkogeenide teooria.Mõned RNA viirused sisaldavad nukleiinhappejärjestusi, mis on komplementaarsed proto-onkogeeniga ja võivad (pöördtranskriptaasi toimel) sünteesida viiruse DNA järjestuse, mis on sisuliselt identne. Neid järjestusi nimetatakse viiruslikeks onkogeenideks (v- onc). Paljud, võib-olla kõik, onkogeensed RNA retroviirused sisaldavad selliseid järjestusi ja neid leidub vastavates neoplasmades. Praegu eeldatakse, et onkogeensed RNA viirused omandavad v onc järjestused, sisestades looma- või inimrakust rakulise onkogeeni, kasutades rekombinatsioonis osalemisega sarnast mehhanismi. Onkogeensed DNA viirused sisaldavad ka järjestusi, mis toimivad onkogeenidena ja sisestatakse otse raku genoomi.
Epigeneetiline teooria Epigeneetilise teooria kohaselt ei esine rakkude peamine kahjustus mitte raku geneetilises aparaadis, vaid geenide aktiivsuse reguleerimise mehhanismis, eriti valkudes, mille sünteesi kodeerivad kasvu reguleerivad geenid. Arvatakse, et kudede diferentseerumise eest vastutavate geenide erinevad aktiivsustasemed määratakse pärilike epigeneetiliste mehhanismide abil. Peamised tõendid epigeneetiliste mehhanismide rolli kohta onkogeneesi protsessides leitakse kasvajate moodustumisel teatud kemikaalide mõjul, millel pole mingit mõju raku geneetilisele aparaadile. Mõne nimetatud aine toime on seotud tsütoplasma valkude sidumisega ja eeldatakse, et nende muutused aitavad kaasa mõne neoplasmi tekkele, s.t. need ained toimivad promootoritena.
Immuunseire ebaõnnestumise teooria. Selle teooria kohaselt tekivad neoplastilised muutused keharakkudes üsna sageli. DNA kahjustuse tagajärjel sünteesivad neoplastilised rakud uusi molekule (neoantigeenid, kasvaja antigeenid; vt joonis 2). Keha immuunsüsteem tunnistab neid neoantigeene kui "võõraid", mis viib neoplastilisi rakke hävitava tsütotoksilise immuunvastuse aktiveerumiseni. Kliiniliselt tuvastatavad kasvajad arenevad ainult siis, kui immuunsüsteem neid ei tunnista ega hävita. Selle teooria tõestus on see, et immuunpuudulikkuse korral ja pärast elundisiirdamist immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel täheldatakse kasvajate suurt esinemissagedust. Selgituseks asjaolule, et vähk on peamiselt eakate haigus, võib olla see, et vanemas eas toimub immuunreaktiivsuse järkjärguline vähenemine vananemise ajal täheldatud DNA taastumisvigadest tulenevate neoplastiliste muutuste sageduse suurenemise taustal. Selle teooria vastu järgmised faktid ütlevad: hiirtel, kellel on ebapiisav T-raku immuunsus, ei kasva neoplasmide sagedus; immuunpuudulikkusega inimestel tekivad peamiselt lümfoomid, mitte erinevate kasvajate kogu ulatus; eemaldatud tüümuse korral ei kasva kasvajate esinemissagedus; Kuigi paljud kasvajad sünteesivad kasvaja antigeene ja immuunvastus neile areneb piisavalt, on see vastus sageli ebaefektiivne.
1. Kasvaja omadus
Kasvaja (muud nimetused: neoplasm, neoplasm, blastoom) on patoloogiline moodustis, mis areneb iseseisvalt elundites ja kudedes, mida iseloomustab autonoomne kasv, polümorfism ja raku atüüpia.
Kasvaja on elundites ja kudedes iseseisvalt arenev patoloogiline moodustis, mida iseloomustab iseseisev kasv, mitmekesisus ja ebatavalised rakud.
Soolestiku turse (voldid on nähtavad) võib tunduda haavandina (nooled).
Kasvajate omadused (3):
1. autonoomia (sõltumatus kehast): kasvaja tekib siis, kui 1 või enam rakku väljub keha kontrolli alt ja hakkab kiiresti jagunema. Samal ajal ei suuda närviline, endokriinsed (endokriinsed näärmed) ega immuunsüsteem (leukotsüüdid) nendega toime tulla.
Keha kontrolli alt väljuvate rakkude protsessi nimetatakse kasvaja transformatsioon».
2. polümorfism rakkude (sort): kasvaja struktuur võib sisaldada erineva struktuuriga rakke.
3. atüüpia (ebatavalised) rakud: kasvajarakud erinevad välimuselt koe rakkudest, milles kasvaja on arenenud. Kui kasvaja kasvab kiiresti, koosneb see peamiselt mittespetsiifilistest rakkudest (mõnikord on väga kiire kasvu korral isegi võimatu kindlaks teha koe, mis on kasvaja kasvu allikas). Aeglaselt muutuvad selle rakud sarnaseks tavapärasega ja suudavad täita osa oma funktsioonidest.
2. Kasvajate tekke teooriad
On hästi teada: mida rohkem teooriaid leiutatakse, seda vähem on milleski selgus. Allpool kirjeldatud teooriad selgitada ainult kasvaja moodustumise üksikuid etappe, kuid ei anna nende esinemise terviklikku skeemi (onkogenees). Siinkohal tsiteerin kõige arusaadavamad teooriad:
· ärritusteooria: Kudede sagedane trauma kiirendab rakkude jagunemise protsesse (haava paranemiseks on rakud sunnitud jagunema) ja võib põhjustada kasvaja kasvu. On teada, et mutid, mis puutuvad sageli kokku riietega hõõrumise, raseerimiskahjustustega jne, võivad lõpuks muutuda pahaloomulisteks kasvajateks (teaduslikult - pahaloomuline; inglise keelest pahaloomuline - kuri, halastamatu).
· viirusteooria: viirused tungivad rakkudesse, häirivad rakkude jagunemise reguleerimist, mis võib lõppeda kasvaja transformatsioon... Selliseid viirusi nimetatakse onkoviirused: T-rakuline leukeemia viirus (viib leukeemiani), Epstein-Barri viirus (põhjustab Burkitti lümfoomi), papilloomiviirused jne.
Burkitti lümfoom, mille on põhjustanud Epstein-Barri viirus.
Lümfoom on lümfoidkoe lokaalne kasvaja. Lümfoidkoe on teatud tüüpi hematopoeetiline kude. Võrdle leukeemiamis pärinevad mis tahes hematopoeetilisest koest, kuid millel ei ole selget lokaliseerimist (arenevad veres).
· mutatsiooniteooria: kantserogeenid (s.t vähki põhjustavad tegurid) viivad mutatsioonideni rakkude geneetilises aparaadis. Rakud hakkavad häirimatult jagunema. Rakumutatsioone põhjustavaid tegureid nimetatakse mutageenideks.
· immunoloogiline teooria: isegi terve organismi korral toimuvad pidevalt üksikute rakkude mutatsioonid ja nende kasvaja transformatsioon. Kuid tavaliselt hävitab immuunsüsteem “valed” rakud. Kui immuunsüsteem on häiritud, siis üks või mitu kasvajarakku ei hävine ja muutuvad neoplasmi arengu allikaks.
On veel teooriaid, mis väärivad tähelepanu, kuid ma kirjutan neist oma blogis eraldi.
Kaasaegsed vaated kasvajate esinemisele.
Kasvajate esinemiseks kättesaadavus on vajalik:
Sisemised põhjused:
1. geneetiline eelsoodumus
2. Spetsiifiline immuunsüsteemi seisundid.
· Välised tegurid (neid nimetatakse kantserogeenideks alates lat. vähk - vähk):
1. mehaanilised kantserogeenid: sage koetrauma, millele järgneb regeneratsioon (taastamine).
2. füüsikalised kantserogeenid: ioniseeriv kiirgus (leukeemia, luukasvajad, kilpnääre), ultraviolettkiirgus (nahavähk). On teatatud, et iga naha päikesepõletus märkimisväärselt suurendab riski väga pahaloomulise kasvaja - melanoomi areng tulevikus.
3. keemilised kantserogeenid: kokkupuude kemikaalidega kogu kehal või ainult kindlas kohas. Bensopüreen, bensidiin, tubakasuitsu komponendid ja paljud teised ained onkogeensete omadustega. Näited: kopsuvähk suitsetamisel, pleura mesotelioom asbestiga töötamisel.
4. bioloogilised kantserogeenid: lisaks juba mainitud viirustele on bakteritel kantserogeensed omadused: näiteks pikaajaline nakkusest tingitud mao limaskesta põletik ja haavandid Helicobacter pylori võib lõppeda pahaloomuline kasvaja.
3. Mutatsiooniteooria
Praegu on üldtunnustatud kontseptsioon see vähk on geneetiline haigus, mis põhineb muutustel genoomrakke... Valdavas enamuses juhtudest arenevad pahaloomulised kasvajad ühest kasvajarakust, see tähendab, et neil on monoklonaalne päritolu. Mutatsiooniteooria põhjal tekib vähk mutatsioonide kuhjumise tõttu raku DNA spetsiifilistes piirkondades, mis põhjustab defektsete valkude moodustumist.
Kantserogeneesi mutatsiooniteooria väljatöötamise peamised verstapostid:
1914 - saksa bioloog Theodore Boveri soovitas, et kõrvalekalded kromosoomides võivad põhjustada vähki.
1927 - Hermann Müller leidis, et ioniseeriv kiirgus põhjused mutatsioonid.
· 1951 - Müller pakkus välja teooria, mille kohaselt mutatsioonid vastutavad rakkude pahaloomulise transformatsiooni eest.
1971 - Alfred Knudson selgitas võrkkesta vähi pärilike ja mittepärilike vormide esinemissageduste erinevusi ( retinoblastoom) asjaolu, et RB geeni mutatsiooni saamiseks peavad mõlemad seda mõjutama alleelja üks mutatsioonidest peab olema pärilik.
1980. aastate alguses näidati transformeeritud fenotüübi ülekandmist kasutades DNA pahaloomulistest rakkudest (spontaanselt ja keemiliselt muundatud) ja kasvajatest normaalseteks. Tegelikult on ilmnenud esimesed otsesed tõendid selle kohta, et transformatsiooni märgid on kodeeritud DNA-s.
1986 - Robert Weinberg tuvastas esmalt onkosupressori geeni.
1990 - Bert Vogelstein ja Eric Faron avaldas kaardiga järjestikused mutatsioonid, mis on seotud pärasoolevähk... Üks molekulaarmeditsiini saavutustest 90ndatel. esitas tõendeid, et vähk on geneetiline multifaktoriaalne haigus.
· 2003 - tuvastatud vähiga seotud geenide arv on ületanud 100 ja kasvab jätkuvalt kiiresti.
4. Protonkogeenid ja kasvaja supressorid
Otseseid tõendeid vähi mutatsioonilisuse kohta võib pidada protoonkogeenide ja supressioonigeenide avastamiseks, mille struktuuris ja ekspressioonis toimuvad muutused erinevate mutatsioonide, sealhulgas punktmutatsioonid, viib pahaloomulise transformatsioonini.
Rakulise avastamine protoonkogeenid viidi läbi esmalt kõrge onkogeensusega RNA-d sisaldavate viiruste abil ( retroviirused) genoom ümberkujundamine geenid... Molekulaarbioloogiliste meetoditega leiti, et erinevat tüüpi normaalsete rakkude DNA eukarüootid sisaldab viiruse onkogeenidega homoloogseid järjestusi, mida nimetatakse protoonkogeenideks. Rakuliste protoonkogeenide muundamine onkogeenid võivad tekkida protoonkogeeni kodeerivas järjestuses esinevate mutatsioonide tagajärjel, mis põhjustavad muutunud proteiiniprodukti moodustumist, või protoonkogeeni ekspressioonitaseme tõusu tagajärjel, mille tagajärjel valgusisaldus rakus suureneb. Proto-onkogeenid, olles normaalsed rakugeenid, on evolutsiooniliselt väga konserveerunud, mis näitab nende osalemist raku elutähtsates funktsioonides.
Punktmutatsioone, mis viivad proto-onkogeenide muundumiseni onkogeenideks, on uuritud peamiselt perekonna proto-onkogeenide aktiveerimise näitel ras... Need geenid, mis klooniti kõigepealt inimese kasvajarakkudest põievähkmängivad määruses olulist rolli levik rakkudes nii normaalsetes kui ka patoloogilistes tingimustes. Peregeenid ras on protoonkogeenide rühm, mis aktiveeritakse kõige sagedamini kasvajarakkude degeneratsiooni ajal. Ühes HRAS-, KRAS2- või NRAS-geenis esinevaid mutatsioone leidub umbes 15% -l inimese vähkkasvajatest. 30% kopsu adenokartsinoomirakkudest ja 80% kõhunäärme kasvajarakkudest leitakse onkogeeni mutatsioon ras, mis on seotud haiguse kulgu halva prognoosiga.
Üks kahest kuumkohast, kus mutatsioonid viivad onkogeense aktiveerumiseni, on 12. koht koodon... Suunakatsetes mutagenees näidati, et asendus 12. koodonis glütsiin iga aminohappe, erandiga proliin, viib geenis transformeerimisvõime ilmnemiseni. Teine kriitiline piirkond on lokaliseeritud 61. koodoni ümber. Asendamine glutamiin positsioonil 61 mis tahes aminohappele, välja arvatud proliin ja glutamiinhape, viib ka onkogeense aktiveerumiseni.
Antigonkogeenid ehk tuumori supresseerivad geenid on geenid, mille produkt pärsib kasvaja teket. XX sajandi 80.-90. Aastatel avastati rakugeenid, mis kontrollivad rakkude proliferatsiooni negatiivselt, see tähendab, et need takistavad rakkude jagunemist ja diferentseeritud olekust väljumist. Nende onkogeenide funktsiooni kadumine põhjustab rakkude kontrollimatut proliferatsiooni. Oma vastupidise funktsionaalse eesmärgi tõttu onkogeenidega seoses nimetati neid anti-onkogeenideks või pahaloomulise kasvaja geenide supressoriteks. Erinevalt onkogeenidest on supressioonigeenide mutantsed alleelid retsessiivsed. Ühe neist puudumine tingimusel, et teine \u200b\u200bon normaalne, ei too kaasa kasvaja moodustumise pärssimise eemaldamist.
