Kuidas viiakse läbi uute ravimite kliinilisi uuringuid. Ravimite eksperimentaalne uuring ja kliinilised uuringud Kliiniliste uuringute eesmärgid

Nüüd on maailmas peaaegu kõigi olemasolevate haiguste jaoks tohutult palju ravimeid. Uue ravimi väljatöötamine pole mitte ainult aeganõudev, vaid ka kulukas. Pärast ravimi loomist on vaja testida, kuidas see inimkehale mõjub, kui tõhus see on. Sel eesmärgil viiakse läbi kliinilisi uuringuid, millest me räägime oma artiklis.

Kliiniliste uuringute kontseptsioon

Igasugune ravimiuuring on lihtsalt vajalik uue ravimi väljatöötamise ühe etapina või olemasoleva kasutamise näidustuste laiendamiseks. Alguses, pärast ravimi saamist, viiakse kõik uuringud läbi mikrobioloogilise materjali ja loomadega. Seda etappi nimetatakse ka prekliinilisteks uuringuteks. Neid tehakse selleks, et saada tõendeid ravimite tõhususe kohta.

Kuid loomad erinevad inimestest, seega ei tähenda see, kuidas katselised hiired ravimile reageerivad, inimestel sama reaktsiooni.

Kui anname määratluse, mis on kliinilised uuringud, siis võime öelda, et see on mitmesuguste meetodite kasutamise süsteem ravimi ohutuse ja efektiivsuse väljaselgitamiseks inimestele. Ravimi uurimise käigus selgitatakse kõik nüansid:

• Farmakoloogiline toime organismile.
• Imemise kiirus.
• Ravimi biosaadavus.
• Keeluaeg.
• Ainevahetuse tunnused.
• Koostoimed teiste ravimitega.
• Ohutus inimestele.
• Kõrvaltoimete avaldumine.

Laboratoorsed uuringud algavad sponsori või kliendi äranägemisel, kes vastutab lisaks organisatsioonile ka selle protseduuri jälgimise ja rahastamise eest. Kõige sagedamini on see inimene ravimifirma, kes selle ravimi välja töötas.

Kõiki kliiniliste uuringute tulemusi ja nende kulgu tuleks protokollis üksikasjalikult kirjeldada.

Uuringute statistika

Uimasteid uuritakse kogu maailmas, see on kohustuslik etapp enne ravimi registreerimist ja selle massilist meditsiiniliseks kasutamiseks vabastamist. Neid fonde, mida pole testitud, ei saa registreerida ja uimastiturule tuua.

Ühe Ameerika ravimitootjate ühingu andmetel jõuab 10 000 uurimisravimist prekliinilisse staadiumisse ainult 250, seetõttu viiakse kliinilised uuringud läbi ainult umbes 5 ravimi kohta ning 1 jõuab masstootmise ja registreerimiseni. See on statistika.

Laboratoorsete uuringute eesmärgid

Mis tahes ravimi uurimisel on mitu eesmärki:

1. Tehke kindlaks, kui ohutu see ravim inimeste jaoks on. Kuidas keha seda talub. Selleks leidke vabatahtlikud, kes nõustuvad uuringus osalema.
2. Uuringu käigus valitakse maksimaalse efekti saavutamiseks optimaalsed annused ja ravirežiimid.
3. Spetsiifilise diagnoosiga patsientide ravimiohutuse määra ja selle tõhususe kindlakstegemiseks.
4. Soovimatute kõrvaltoimete uuring.
5. Kaaluge uimastitarbimise laiendamist.

Üsna sageli viiakse kliinilised uuringud läbi samaaegselt kahe või isegi kolme ravimiga, nii et nende efektiivsust ja ohutust saab võrrelda.

Uurimistöö klassifikatsioon

Sellisele küsimusele nagu ravimiuuringute klassifikatsioon, saab läheneda eri nurkade alt. Sõltuvalt tegurist võivad uuringute tüübid olla erinevad. Siin on mõned viisid klassifitseerimiseks:

1. Patsiendi juhtimise taktikasse sekkumise astme järgi.
2. Teadusuuringud võivad oma eesmärkide poolest erineda.

Lisaks on olemas ka laboratoorsete testide tüübid. Uurime seda küsimust üksikasjalikumalt.

Patsientide sekkumise uuringute sordid

Kui arvestada klassifikatsiooni sekkumise osas standardravis, jagunevad uuringud järgmisteks:

1. Vaatluslik. Sellise uuringu käigus ei toimu sekkumist, kogutakse teavet ja jälgitakse kõigi protsesside loomulikku kulgu.
2. Uuringud ilma sekkumiseta või sekkumiseta. Sellisel juhul määratakse ravim nagu tavaliselt. Uuringuprotokoll ei otsusta patsiendi omistamise mingile ravitaktikale ette. Ravimi väljakirjutamine on patsiendi registreerimisest selgelt eraldatud. Patsiendil ei tehta mingeid diagnostilisi protseduure, andmeid analüüsitakse epidemioloogiliste meetodite abil.
3. Sekkumisuuringud. See viiakse läbi siis, kui on vaja uurida veel registreerimata ravimeid või teada saada teadaolevate ravimite uusi suundi.

Klassifikatsioonikriteerium - uurimise eesmärk

Sõltuvalt eesmärgist võivad üldised kliinilised uuringud olla:

• Ennetav. Need viiakse läbi eesmärgiga leida parimad viisid haiguste ennetamiseks inimesel, mida ta varem pole kannatanud, või ennetada tagasilangust. Tavaliselt uuritakse sel viisil vaktsiine, vitamiinipreparaate.
• Sõeluuringud võimaldavad teil leida parima meetodi haiguste avastamiseks.
• Haiguse diagnoosimiseks tõhusamate viiside ja meetodite leidmiseks viiakse läbi diagnostilised uuringud.
• Terapeutilised uuringud annavad võimaluse uurida ravimite ja ravimeetodite efektiivsust ja ohutust.

• Elukvaliteedi uuringuid viiakse läbi selleks, et mõista, kuidas saate teatud tingimustega inimeste elukvaliteeti parandada.
• Laiendatud juurdepääsuprogrammid hõlmavad eksperimentaalse ravimi kasutamist eluohtlike haigustega patsientidel. Tavaliselt ei saa selliseid ravimeid laboriuuringutesse lisada.

Uurimistüübid

Lisaks uurimistüüpidele on olemas ka tüübid, millega peate tutvuma:

• Uimastiuuringute järgmiste etappide jaoks vajalike andmete kogumiseks viiakse läbi pilootuuring.
• Randomiseerimine eeldab, et patsiendid määratakse juhuslikult rühmadesse, neil on võimalus saada nii uurimisravimit kui kontrollravimit.

• Ravimi kontrollitud uuringus uuritakse ravimit, mille ohutus pole veel teada. Seda võrreldakse juba uuritud ja tuntud ravimiga.
• Kontrollimatu uuring ei tähenda patsientide kontrollrühma.
• Paralleelne uuring viiakse läbi korraga mitmes uuringuravimi saanud patsientide rühmas.
• Üleminekuuringutes saab iga patsient mõlemat ravimit, mida võrreldakse.
• Kui uuring on avatud, teavad kõik selle osalejad ravimit, mida patsient võtab.
• Pime või varjatud õppimine hõlmab kahte osapoolt, kes ei tea patsientide grupeerimist.
• Prospektiivne uuring viiakse läbi rühmadesse määratud patsientidega, kas nad saavad uuritavat ravimit enne tulemuste ilmnemist.
• Tagantjärele võetakse arvesse juba läbi viidud uuringute tulemusi.
• Kliiniliste uuringute keskus võib olla kaasatud üks või mitu, sõltuvalt sellest on ühe- või mitmekeskuselisi uuringuid.
• Paralleelses uuringus võrreldakse korraga mitme uuritavate rühma tulemusi, millest üks on kontroll ja kaks või enam teist saavad uurimisravimit.
• Sarnased juhtumiuuringud hõlmavad konkreetse haigusega patsientide võrdlemist nendega, kellel sellist haigust pole, et teha kindlaks seos tulemuse ja teatud teguritega varasema kokkupuute vahel.

Uuringute etapid

Pärast ravimi tootmist peab ta läbima kõik uuringud ja need algavad prekliiniliste uuringutega. Loomadega tehtud ravimid aitavad ravimifirmal mõista, kas ravim on väärt täiendavaid uuringuid.

Inimestel testitakse ravimit alles pärast seda, kui on tõestatud, et seda saab kasutada teatud seisundi raviks ja see pole ohtlik.

Mis tahes ravimi väljatöötamise protsess koosneb neljast faasist, millest igaüks on eraldi uuring. Pärast kolme edukat etappi saab ravim registreerimistunnistuse ja neljas on juba registreerimisjärgne uuring.

Esimene etapp

Esimeses etapis vähendatakse ravimi kliinilist uuringut vabatahtlike värbamiseni 20–100 inimeseni. Kui uuritakse näiteks onkoloogia raviks liiga mürgist ravimit, siis valitakse selle haiguse all kannatavad patsiendid.

Kõige sagedamini viiakse uuringu esimene etapp läbi spetsiaalsetes asutustes, kus töötab pädev ja koolitatud personal. Selles etapis peate välja selgitama:

• Kuidas ravim inimest talub.
• Farmakoloogilised omadused.
• Imendumise ja organismist väljutamise periood.
• Hinnake esialgu selle vastuvõtu ohutust.

Esimeses etapis kasutatakse mitmesuguseid uuringuid:

1. Ravimi üksikute suurenevate annuste kasutamine. Esimesele katsealuste rühmale süstitakse teatud annus ravimit, kui see on hästi talutav, siis järgmise rühma annust suurendatakse. Seda tehakse seni, kuni saavutatakse soovitud ohutustasemed või ilmnevad kõrvaltoimed.
2. Uuringud mitme suureneva annuse kohta. Rühm vabatahtlikke saab mitu korda väikest ravimit, pärast igat kviitungit tehakse testid ja hinnatakse ravimi käitumist kehas. Järgmises rühmas manustatakse korduvalt suurenenud annust ja nii edasi kuni teatud tasemeni.

Uuringute teine \u200b\u200betapp

Pärast ravimi ohutuse varasemat hindamist lähevad kliinilised uurimismeetodid järgmisse etappi. Selleks on juba värvatud 50–100-liikmeline rühm.

Ravimi uurimise selles etapis on peamine eesmärk kindlaks määrata vajalik annus ja ravirežiim. Selles faasis patsientidele manustatud ravimite kogus on veidi madalam kui esimeses faasis subjektidele antud suurimad annused.

Selles etapis on kindlasti kontrollgrupp. Ravimi efektiivsust võrreldakse kas platseeboga või mõne muu ravimiga, mis on selle haiguse ravimisel osutunud väga tõhusaks.

3. etapi uuringud

Pärast kahte esimest faasi jätkatakse ravimite uurimist kolmandas faasis. Osaleb suur grupp inimesi kuni 3000 inimest. Selle etapi eesmärk on kinnitada ravimi efektiivsust ja ohutust.

Ka selles etapis uuritakse tulemuse sõltuvust ravimi annusest.

Pärast seda, kui ravim selles etapis on kinnitanud selle ohutust ja tõhusust, koostatakse registreerimistoimik. See sisaldab teavet uuringu tulemuste, ravimi koostise, säilivusaja ja säilitamistingimuste kohta.

4. etapp

Seda etappi nimetatakse juba registreerimisjärgseks uuringuks. Etapi peamine ülesanne on koguda võimalikult palju teavet ravimi pikaajalise kasutamise tulemuste kohta suure hulga inimeste poolt.

Samuti uuritakse küsimust, kuidas ravimid toimivad teiste ainetega, milline on ravi optimaalne kestus ja kuidas ravim mõjutab erinevas vanuses patsiente.

Uurimisprotokoll

Iga uuringuprotokoll peaks sisaldama järgmist teavet:

• Ravimi uurimise eesmärk.
• Ülesanded, mille teadlased ise püstitasid.
• Uuringu ülesehitus.
• Õppemeetodid.
• Statistilised küsimused.
• Uuringu enda korraldamine.

Protokolli väljatöötamine algab juba enne kõigi uuringute algust. Mõnikord võib see protseduur kesta mitu aastat.

Pärast uuringu lõppu on protokoll dokument, mille alusel audiitorid ja inspektorid saavad seda kontrollida.

Viimasel ajal on üha sagedamini kasutatud erinevaid kliiniliste laboratoorsete uuringute meetodeid. See on tingitud asjaolust, et tõenduspõhise meditsiini põhimõtteid hakatakse tervishoius aktiivselt juurutama. Üks neist on patsiendi teraapia osas otsuste vastuvõtmine, tuginedes tõestatud teaduslikele tõenditele, ja neid on võimatu saada ilma põhjalikku uuringut läbi viimata.

»» Nr 3 "99

Kliiniline farmakoloogia L.S. Strachunsky, M.M. Seeklid
Smolenski Riiklik Meditsiiniakadeemia

Kliiniliste uuringute üks peamisi tüüpe on ravimite kliinilised uuringud, mille põhimõtteid käsitletakse käesolevas artiklis.

Nii arstid kui ka patsiendid soovivad olla kindlad, et väljakirjutatud ravimid leevendavad sümptomeid või tervendavad patsienti. Samuti soovivad nad, et ravi oleks ohutu. Sellepärast on vaja läbi viia kliinilised uuringud inimestel. Kliinilised uuringud on vajalik osa uute ravimite väljatöötamisel või arstidele juba teadaolevate ravimite näidustuste laiendamisel. Kliiniliste uuringute tulemused esitatakse ametiasutustele. (Meie riigis on see Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium ja riiklik farmakoloogiline komitee ning sellele alluvad ravimite prekliiniliste ja kliiniliste ekspertiiside instituut.) Kui uuringud on näidanud, et ravim on efektiivne ja ohutu, annab Venemaa Föderatsiooni tervishoiuministeerium loa selle kasutamiseks.

Kliiniliste uuringute asendamatus.

Kliinilisi uuringuid ei saa asendada koe (in vitro) ega laboriloomadega, sealhulgas primaatidega. Laboratoorsete loomade organism erineb inimeste omast farmakokineetiliste omaduste (ravimi imendumine, jaotumine, metabolism ja eritumine), samuti elundite ja süsteemide reaktsioonis ravimile. Kui ravim põhjustab küülikul vererõhu languse, ei tähenda see, et see toimiks inimestel samal määral. Lisaks on mõned haigused inimestele omased ja neid ei saa laboriloomal simuleerida. Veelgi enam, isegi tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes on raske usaldusväärselt taastada ravimi mõjusid, mida patsiendid põhjustavad.

Kliinilised uuringud on teadusliku tegevuse vältimatu liik, ilma milleta on võimatu hankida ja valida uusi, tõhusamaid ja ohutumaid ravimeid, samuti ravimeid "puhastada" vananenud ebaefektiivsetest ravimitest. Viimasel ajal on kliiniliste uuringute roll suurenenud tänu tõenduspõhise meditsiini põhimõtete kasutuselevõtule praktilises tervishoius. Peamine neist on patsientide ravi jaoks konkreetsete kliiniliste otsuste langetamine mitte niivõrd isikliku kogemuse või ekspertarvamuse põhjal, kuivõrd rangelt tõestatud teaduslike tõendite põhjal, mida on võimalik saada hästi kavandatud kontrollitud kliiniliste uuringute põhjal.

Uuringute järjestus.

Uue ravimi uurimisel jälgitakse alati uuringute järjestust: rakkudest ja kudedest loomadeni, loomadest tervete vabatahtlikeni, väikesest arvust tervetest vabatahtlikest kuni haigete inimesteni.

Vaatamata laboratoorsete loomade uuringutega saadud kahtlemata piiratud teabele katsetatakse ravimit enne nende esimest kasutamist inimestel (prekliinilised uuringud). Nende peamine eesmärk on saada teavet uue ravimi toksilisuse kohta. Uuritakse ühekordse annuse ägedat toksilisust ja ravimi korduval manustamisel alaägedat toksilisust; uurida mutageensust, mõju reproduktiivsele ja immuunsüsteemile.

Tabel 1. Kliiniliste uuringute faasid

Faas	Tüüpiline patsientide arv	Peamised ülesanded
Mina	20-80	Ravimi esmakordne kasutamine inimestel, toksilisuse ja ohutuse hindamine, farmakokineetiliste parameetrite määramine
II	100-800	Efektiivsuse kindlakstegemine, optimaalsete annustamisskeemide määramine, ohutuse hindamine
III	1000-4000	Efektiivsuse ja ohutuse andmete kinnitamine, võrdlusuuringud standardsete ravimitega
IV	Kümned tuhanded	Ravimi kasutamise optimeerimise efektiivsuse täiendav uurimine, pikaajalised ohutusuuringud, haruldaste kõrvaltoimete hindamine

Ravimi arengufaasid

Seejärel viiakse läbi kliinilised uuringud, mis on jagatud nelja faasi. Tabel 1 ja joonisel on näidatud nende peamised omadused. Nagu tabelist näha, võimaldab faasideks jaotamine uurida inimesel uut ravimit järk-järgult ja järjestikku. Algul uuritakse seda vähese hulga tervete vabatahtlikega (I faas) - (vabatahtlikud võivad olla ainult täiskasvanud) ja seejärel üha suurema hulga patsientidega (II-III faas). On vastuvõetamatu kliiniliste uuringute etappide vahelejätmine, uuring jätkub järjest I-IV faasist. Tehtud testide eesmärgid ja eesmärgid peaksid muutuma sõltuvalt eelmise uuringu käigus saadud teabest. Ravimi toksilisuse andmete korral võib kliinilisi uuringuid lõpetada igas faasis.

Patsientide õiguste tagamine ja eetikastandarditest kinnipidamine

mis on inimõiguste austamise erijuhtum, kujutavad endast kogu kliiniliste uuringute süsteemi nurgakivi. Neid reguleerivad rahvusvahelised lepingud (Maailma Arstide Assotsiatsiooni Helsingi deklaratsioon) ja Venemaa föderaalne seadus "Ravimite kohta".

Kohalikul tasandil on patsiendi õiguste tagaja eetikakomitee, mille heakskiit tuleb saada enne kõigi uuringute alustamist. Selle koosseisu kuuluvad meditsiini- ja teadustöötajad, juristid, vaimulikud jt. Eetikakomitee liikmed kaaluvad oma koosolekutel teavet ravimi kohta, kliinilise uuringu protokolli, teadliku nõusoleku teksti ja teadlaste teaduslikke elulugusid patsientide riski hindamise, nende õiguste järgimise ja garanteerimise osas. ...

Vabatahtlik osalemine kliinilistes uuringutes tähendab, et patsient saab uuringus osaleda ainult täieliku ja teadliku vabatahtliku nõusolekuga. Tõenäolise patsiendi teadliku nõusoleku saamine on uurija jaoks võib-olla üks raskemaid ülesandeid. Igal juhul tuleks igat patsienti siiski täielikult teavitada kliinilises uuringus osalemise tagajärgedest. Teadlik kirjalik nõusolek võhikule arusaadavas keeles sätestab uuringu eesmärgid, kasu, mida patsient selles osalemisest saab, teadaolevad uuringuravimiga seotud kõrvaltoimed, patsiendi kindlustuse tingimused jne.

Uuriv arst peab vastama kõigile patsiendi küsimustele. Patsiendile tuleks anda võimalus uurida uuringut pere ja sõpradega. Föderaalses ravimite seaduses on öeldud, et lastega kliinilise uuringu korral peavad sellise nõusoleku andma nende vanemad. Vanemateta alaealistel on keelatud läbi viia ravimite, sealhulgas vaktsiinide ja seerumite kliinilisi uuringuid.

Patsiendi õiguste kaitse üks peamisi aspekte on patsienti puudutava teabe konfidentsiaalsuse austamine. Seega saavad patsiendi isikuandmetele (perekonnanimi, eesnimi, isanimi, elukoht) juurde pääseda ainult otseselt uuringus osalevad isikud. Kõigis dokumentides on märgitud ainult patsiendi isiklik number ja initsiaalid.

Metoodilise lähenemise ühtsus.

Kõik kliinilised uuringud tuleb läbi viia vastavalt teatud reeglitele. Venemaal läbi viidud uuring ei tohiks metoodiliste lähenemisviiside poolest erineda teistes riikides tehtud uuringutest, olenemata sellest, kas testitakse kodumaiseid või välismaiseid ravimeid, uuringut sponsoreerib ravimifirma või valitsusorganisatsioon.

Sellised reeglid on juba loodud ja neid nimetatakse kvaliteetseks kliiniliseks praktikaks (QCP), mis on üks ingliskeelse termini Good Clinical Practice (GCP) võimalikest tõlgetest.

Poliitika- ja julgeolekukomitee peamised reeglid

(GCP) eesmärk on kaitsta kliinilistes uuringutes osalevate patsientide ja tervislike vabatahtlike õigusi ning saada usaldusväärseid ja reprodutseeritavaid andmeid. Viimane saavutatakse järgides järgmisi põhimõtteid: 1) vastutuse jaotamine uuringus osalejate vahel; 2) kvalifitseeritud teadlaste osalemine; 3) välise kontrolli olemasolu; 4) teaduslik lähenemine uurimistöö kavandamisele, andmete salvestamisele, analüüsimisele ja selle tulemuste esitamisele.

PCC reeglid ütlevad, et kliinilise uuringu läbiviimisel peaksid kõik töö üksikute osade rakendamise kohustused ja vastutus olema selgelt jaotatud kõigi uuringus osalejate vahel juba enne selle algust. Uuringus osaleb kolm peamist osapoolt: korraldaja, teadlane ja jälgija (inimene või inimeste rühm, kes kontrollib uuringu otsest läbiviimist kliinikus).

Uuringu korraldajate vastutus.

Uuringute korraldajad (sponsorid) võivad olla ravimifirmad või teadlased ise. Sponsor vastutab uuringu kui terviku korraldamise ja läbiviimise eest. Selleks peab ta välja töötama uuringuprotokolli, andma uurijale uuritavat ravimit, mis on toodetud ja pakendatud vastavalt CCP standarditele, ja selle kohta täielikku teavet. Teave peaks sisaldama kõigi prekliiniliste ja varasemate kliiniliste uuringute andmeid, sealhulgas üksikasju kõigi kõrvaltoimete kohta. Patsientide ja teadlaste kindlustus on ka sponsori ülesanne.

Teadlaste vastutus.

Teadlased vastutavad kliiniku eetika ja praktika ning patsientide tervise ja heaolu eest uuringu ajal. Kliinilisi uuringuid saavad läbi viia ainult arstid, kellel on meditsiinipraktikaks asjakohane kvalifikatsioon ja ametlik luba. Teadlaste koolituse põhielemendid on nende erialane ettevalmistus ja spetsiaalne koolitus kliinilistes uuringutes ning PCC reeglid.

Teadlased peaksid alati olema valmis oma töö kvaliteedi kontrollimiseks. Kontrollid jagunevad mitmeks tüübiks: seire, auditeerimine ja kontroll. Monitor kontrollib regulaarselt uuringu eetikastandarditele ja uuringuprotokollile vastavust ning dokumentatsiooni täitmise kvaliteeti. Audit viiakse tavaliselt läbi vaid üks kord, kõige olulisemates uuringutes. Auditi eesmärk on kontrollida keskse vastaspoole reeglite, protokolli ja kohalike õigusaktide järgimist. Auditi kestus sõltub uuringu keerukusest ja võib võtta mitu päeva. Kontrolliga taotletakse samu eesmärke: seda viivad läbi ametlikud kontrolli- ja lubavad asutused.

Uuringute planeerimine.

On hädavajalik, et uuringud kavandatakse ja viiakse läbi vastavalt kõige kaasaegsematele teadusstandarditele. Keskse vastaspoole reeglite ametlik järgimine ei taga oluliste andmete saamist. Praegu võetakse arvesse ainult prospektiivsete, võrdlevate, randomiseeritud ja eelistatult topeltpimedate uuringute tulemusi (tabel 2). Selleks tuleb enne uuringu alustamist välja töötada protokoll (programm), mis on kirjalik õppeplaan. Tabel 3 tähistab jaotisi, mis peavad protokollis kajastuma.

Vigadeta uuringuid pole tehtud, kuid kliiniliste uuringute läbiviimise reegleid ei tohiks kunagi rikkuda (tabel 4).

Tabel 2. Uuringu tunnused

Uuring	Definitsioon	eesmärk
Tulevik	Uuringute läbiviimine vastavalt eelnevalt väljatöötatud plaanile	Andmete usaldusväärsuse suurenemine, kuna väheneb tõenäosus, et vaadeldav toime on tingitud juhusest, mitte uuritavast ravimist. Kontroll tulemuste analüüsimisel võimalike süstemaatiliste vigade üle
Võrdlev	Mõjude võrdlus kahes patsientide rühmas: üks sai uuritavat ravimit ja teine \u200b\u200bvõrdlusravimit või platseebot	Kõrvaldage võimalus, et toime on tingitud spontaansest haigusest ja / või platseebo toimest
Juhuslikult valitud	Patsientide juhuslik määramine uuringu- ja kontrollgruppidesse	Kõrvaldage või minimeerige uuringurühmade vahelised erinevused algtaseme omadustes. Enamiku statistiliste testide õige rakendamise alus
Topeltpime	Patsient ega uurija ei tea, millist ravimit patsient saab: uuritavat või kontrollitavat	Kõrvaldage uurimisravimite mõju hindamise kallutatus

Tabel 3. Protokolli peamised jaotised

Tabel 4. Kliiniliste uuringute läbiviimisel ei saa te:

• Uuringute läbiviimine ilma hoolikalt koostatud protokollita
• Alustage uuringuid ilma materjalide heakskiitmata sõltumatu eetikakomitee poolt
• Kaasake patsient uuringusse ilma kirjaliku nõusoleku saamiseta
• Riku protokolli nõudeid uuringu ajal:
  • kaasata kaasamis- ja välistamiskriteeriumide rikkumisega patsiendid;
  • häirida patsiendi külastuste ajakava;
  • muuta uuritava ravimi režiimi;
  • välja kirjutada keelatud samaaegsed ravimid;
  • teha mõõtmisi (uuringuid) erinevate seadmetega, rikkuda uuringu skeemi
• Ärge teatage kõrvaltoimetest

Laste kliiniliste uuringute tunnused.

Rääkides kliiniliste uuringute läbiviimisest pediaatrias, tuleb märkida, et alaealiste ravimite kliinilisi uuringuid tehakse juhtudel, kui uuritav ravim on ette nähtud ainult lastehaiguste raviks või kui kliiniliste uuringute eesmärk on saada andmeid ravimi parima annuse kohta laste raviks. Laste ravimi kliinilistele uuringutele peaksid eelnema kliinilised uuringud täiskasvanutel ja saadud andmete põhjalik analüüs. Täiskasvanutel saadud tulemused on aluseks laste uuringute kavandamisel.

Sellisel juhul tuleb alati arvestada laste farmakokineetika, farmakodünaamika ja ravimite annustamise keerukusega. Ravimite farmakokineetilisi uuringuid tuleks läbi viia erinevas vanuserühmas lastel, võttes arvesse ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise kiiresti muutuvaid protsesse, eriti vastsündinute perioodil. Uurimismeetodite ja sihtmärkide mõõtmise valimisel tuleks eelistada mitteinvasiivseid meetodeid, on vaja piirata laste vereanalüüside sagedust ja invasiivsete uurimismeetodite koguarvu.

Kliiniliste uuringute läbiviimise õiguslik alus.

Kliiniliste uuringute läbiviimist meie riigis reguleerib föderaalne seadus "Ravimid", mis on dateeritud 06.22.1998 ja millel on eraldi IX peatükk "Ravimite väljatöötamine, prekliinilised ja kliinilised uuringud". Selle seaduse kohaselt saab kliinilisi uuringuid teha ainult kliinikutes, millel on asjakohased litsentsid. Litsentsid väljastatakse ainult neile kliinikutele, kes suudavad tagada ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise vastavalt PCC reeglitele.

Föderaalne ravimite kvaliteedikontrolli agentuur väljastab loa nende kliiniliste uuringute läbiviimiseks. Pärast seda sõlmitakse uuringu planeerimise kliiniku ja uuringu korraldaja vahel leping. Juhul, kui testi eest tasutakse, saab uuringu korraldaja seda teha ainult pangaülekandega vastavalt kliinikuga sõlmitud lepingule.

Meie sajandi lõpus hakkasid kõik mõistma tänapäevaste ravimite jõudu, tänu millele ei lahendata mitte ainult puhtalt meditsiinilisi (patsiendi kannatuste vähendamine, elu säästmine või pikendamine), vaid ka sotsiaalseid probleeme (elukvaliteedi parandamine). Igal aastal lubatakse laialdaseks kasutamiseks sadu uusi ravimeid. Ilma kliiniliste uuringuteta on uute ravimite väljatöötamine võimatu. Kuid mitte midagi: ei teadlase huvid ega farmaatsiaettevõtte huvid ega ka kliinilise farmakoloogia huvid üldiselt ei tohiks olla kõrgemad kui lapse õigused ja huvid, kes juriidilises mõttes võib olla uurimisobjekt.

Kirjandus

1. Helsingi deklaratsioon. Soovitused, mis juhendavad arste biomeditsiinilistes uuringutes, milles osalevad inimesed, The World Medical Association, 1964 (muudetud 1996).
2. Föderaalseadus 22.06.1998. N86 FZ "Ravimite kohta" (vastu võetud Vene Föderatsiooni Föderaalse Assamblee Riigiduumas 06.05.1998), Venemaa Föderatsiooni kogutud õigusaktid, N26, 29.06.1999, artikkel 3006.
3. ICH 6. teema - hea kliinilise tava juhend, hea kliiniline tava J., 1996, v. 3, nr 4 (Suppl.).

Väga negatiivne? Lõppude lõpuks aitavad mõned tööriistad tõesti. Rahvapäraste ravimite puuduseks on see, et enamiku neist tõhusust ei kontrollita rangete teaduslike meetoditega, seega on alati suur eksimisoht. Kuid on ka mõju “ platseebo»- enesehüpnoos, kui patsient veenab ennast, et ravim tõesti aitab, kuigi see võib olla tavaline kraanivesi.

Viimati rääkisin, mis on ravimite kliinilised uuringud, ja täna keskendun nende läbiviimise tehnikale ja tulemuste hindamisele.

Mis on GCP

On olemas rahvusvaheline gMP standard (hea tootmistava) ja ravimite kliiniliste uuringute jaoks gCP standard (hea kliiniline tava on hea kliiniline tava).

Iga uuringus osalev patsient peab andma kirjaliku nõusoleku võimaliku platseeboga ravimiseks. Kas ta saab palka? Tavaliselt mitte. Patsient saab lihtsalt tasuta ravi. Uue ravimi uurimisprotokoll tuleb kinnitada Eetikakomitee iga meditsiiniasutus, kus uuringuid tehakse. Miks see on vajalik? Siin on peen joon. Arstil ei ole õigust raskelt haigetel patsientidel platseebot kasutada, kui see võib traagiliselt lõppeda (näiteks apenditsiit arst on kohustatud määrama patsiendile operatsiooni, kuigi selliste operatsioonide kasulikkuse kohta puudusid võrdlevad kliinilised uuringud, kuid seal olid ainult kirurgide tähelepanekud, et patsiendid surid ilma operatsioonita). Ähvardavate komplikatsioonide tekkimisel tuleb platseebo viivitamatult lõpetada. Kui patsient lõpetab määratud ravimi võtmise mis tahes ajal, lahkub ta uuringust.

Iga patsiendi kohta täidetakse aruanne eraldi kaardi kujul CRF (juhtumi aruande vorm), sealhulgas originaal ja 2 koopiat, millest üks jääb tervishoiuasutusse ja seda säilitatakse 15 aastat.

Iga teadlane peab esitama enda kohta üksikasjalikku teavet ja viivitamatult teavitama tellijat kõigist tuvastatud tõsistest kõrvaltoimetest. Mõned uuringud on olnud peatus enne tähtaegakui teadlased said tugevaid tõendeid ebasoodsate ravitulemuste kohta (näiteks suremuse märkimisväärne suurenemine ravigrupis). Kuid juhtub ka seda, et kliinilised uuringud peatatakse varakult, kui uuel ravimil või ravil on tohutu eelis.

Lõpp-punktid

Uuringu tulemuste hindamiseks peate valima teatud parameetrid, mida hinnatakse. Parameetrid on järjestatud tähtsuse kahanevas järjekorras (primaarsed, sekundaarsed ja tertsiaarsed lõpp-punktid).

Esmane ("kindel") tulemusnäitajad on patsiendi elu ja eluohtlike tüsistuste tekkimisega seotud parameetrid. Hinnatakse organismi tervikuna. Näited:

• üldine suremus,
• fataalse müokardiinfarkti, insuldi, ventrikulaarse fibrillatsiooni jne esinemissagedus

Teise ja kolmanda astme punkte nimetatakse ka " pehme"Ja" asendus».

Sekundaarne tulemusnäitajad kajastavad ühe või kahe kehasüsteemi seisundit:

• paranenud elukvaliteet haiguse sümptomite leevendamise tõttu (näiteks stenokardiahoogude sageduse vähenemine),
• mittefataalse (mittefataalse) müokardiinfarkti sagedus,
• mittesurmavate haiguste (näiteks kodade virvendusarütmia paroksüsmi) esinemissageduse vähendamine.

Kolmanda taseme tulemusnäitajad peegeldavad üksikute parameetrite, näiteks kolesteroolitaseme või vererõhu muutusi.

Uue ravimi hindamisel peaksite alati põhiliselt tuginema "Tahke" (esmane) lõpp-punktid. Ainult pehmete punktide hindamine võib põhjustada tõsiseid vigu. Ilmselt seetõttu nimetatakse punkte punktide asendajateks? Näited:

• südameglükosiidid kroonilise südamepuudulikkuse korral suurendavad need müokardi kontraktsioonide jõudu (tertsiaarpunkt), vähendavad hospitaliseerimiste sagedust ja parandavad elukvaliteeti (sekundaarsed punktid), kuid ei põhjusta üldise suremuse vähenemist (esmane punkt) surmaga lõppevate rütmihäirete sagenemise tõttu (ka esmane punkt);
• aIDS-iga mõned ravimid, mis suurendavad T-abistaja taset (tertsiaarne tulemusnäitaja), ei vähendanud suremust (esmane tulemusnäitaja). Teie teavitamiseks: T-abistajad on teatud tüüpi lümfotsüüdid, mida HIV ründab.

Megauuringud

Mida kvalitatiivsemaid uuringuid tehakse, seda usaldusväärsemad on tulemused.

Megauuringud(alates mega - tohutu) - see on uute ravimite uuring rohkem kui 10 tuhande patsiendi jaoks. Väikestes patsientide rühmades pole tulemused nii usaldusväärsed, kuna väikestes rühmades:

• positiivset tulemust on raske eristada haiguse spontaansest remissioonist,
• grupi homogeensust on raske saavutada,
• väikseid positiivseid nihkeid ravis ja edasist prognoosi on raske kindlaks teha,
• harva esinevaid kõrvaltoimeid on raske tuvastada.

Mõnikord on uue ravimi kasulikkust käsitleva megauuringu statistiliselt usaldusväärsed andmed tingitud väikesest patsientide rühmast, kes on väga tundlikud ravi suhtes suure hulga patsientide seas. Ülejäänud uus ravim ei too suurt kasu. Sellised patsiendid, kes on ravi suhtes ülitundlikud, tuleks kindlaks teha. uus ravim toob maksimaalset kasu ainult neile.

Heterogeense uuringumudeli skeem

Meta-analüüs

Meta-analüüs (Kreeka. meta - läbi) - ühe teema kohta mitme kontrollitud uuringu tulemuste ühendamine. Analüüsitavate uuringute arvu kasvades võib leida ravi uusi positiivseid ja negatiivseid mõjusid, mida üksikutes uuringutes ei täheldatud. Metaanalüüsid (metaülevaated) on ülekaalukalt kõige olulisemad ja väärtuslikumad, sest teadlased analüüsivad paljude sellel teemal tehtud kliiniliste uuringute kvaliteeti, mõned jäetakse erinevatel põhjustel kõrvale ja ülejäänud osas tehakse järeldused.

Nagu peaksite siinkohal teadma, on kõigi uuringute tulemusi lugedes oluline esmalt hinnata esmaseid tulemusnäitajaid. Näiteks leiti kahest metaanalüüsist positiivne arütmiavastane toime lidokaiin müokardiinfarktiga ja üks metaanalüüs oli negatiivne. Mida uskuda? Soovitada lidokaiini kõigile, kellel on müokardiinfarkt? Ei, kuna esimesed kaks metaanalüüsi keskendusid lidokaiini mõjule rütmihäiretele (s.o sekundaarsete tulemusnäitajate hindamisele) ja kolmandas lidokaiini mõjust müokardiinfarkti elulemusele (esmane tulemusnäitaja). Seega surus lidokaiin edukalt arütmiad alla, kuid suurendas samal ajal patsientide suremust.

Metaanalüüside puudused

Meta-analüüsid ei asenda megauuringuid ja võivad mõnel juhul isegi viimastega vastuollu minna. Meta-analüüsid võivad olla veenev järgmistel juhtudel:

1. kui metaanalüüs annab üldistatud järelduse, ehkki uuringutes osales heterogeenne patsientide rühm. Või alustati ravi erinevatel aegadel ja erinevate ravimiannustega;
2. kui mõnes rühmas võrreldakse ravi efektiivsust platseeboga ja teistes - teadaoleva efektiivse võrdlusravimiga, kuid järeldus on üldine. Või ei arvestata kaasuva ravi olemust;
3. halva kvaliteediga randomiseerimise korral (rühmadesse jaotamine ei olnud piisavalt juhuslik).

Metaanalüüside tulemused aitavad arstil ravi valida, kuid need ei saa olla universaalsed (kõigil juhtudel) ega saa asendada arsti kliinilisi kogemusi.

Tõendite tase

Et mõista, kui tugevalt soovitust saab usaldada, astmestused (A, B, C) ja tõendite tase (1, 2, 3, 4, 5). Kavatsesin selle klassifikatsiooni siin anda, kuid lähemal uurimisel sain teada, et kõik minu klassifikatsioonid on üksikasjadelt erinevad, kuna need on vastu võetud erinevate organisatsioonide poolt. Sel põhjusel toon lihtsalt ühe näite:

See on näide tõendustasemete ja soovituste astmete klassifitseerimisest.

Korras usaldusväärsuse vähenemine eri tüüpi uuringud on korraldatud järgmises järjekorras (allikas - Rootsi tervishoiu hindamise metoodika nõukogu):

• randomiseeritud kontrollitud uuring (st randomiseerimisega eksperimentaalse ja kontrollrühma omamine),
• randomiseerimata kontrollitud uuring koos samaaegse kontrolliga,
• randomiseerimata kontrollitud uuring ajaloolise kontrolliga,
• juhtumikontrolli uuring,
• crossover kontrollitud uuring, crossover uuring,
• vaatlustulemused (avatud randomiseerimata uuring ilma rühmata),
• üksikjuhtumite kirjeldus.

Kuidas uurimistulemusi analüüsida

Kõiki kliinilises uuringus saadud tulemusi töödeldakse matemaatilise statistika meetodid... Arvutuste valemid ja põhimõtted on üsna keerulised, praktiline arst ei pea neid kindlasti teadma ja arstiteaduskonna meditsiinikoolis tutvustatakse neile 1. kursuse kahes füüsikatunnis ja neid kasutatakse 6. aastal sotsiaalhügieenis (tervishoiuorganisatsioonides). Kõik arvutused teevad kliiniliste uuringute korraldajad statistiliste tarkvarapakettide abil iseseisvalt.

1) Statistiline usaldusväärsus. Meditsiinis arvestatakse mis tahes väärtusega statistiliselt usaldusväärnekui see määratakse tõenäosusega 95% või rohkem. See võimaldab teil välistada juhuslikud mõjud lõpptulemusele.

Kui tõenäosus osutus väiksemaks kui 95%, tuleb analüüsitavate juhtumite arvu suurendada. Kui valimi suurendamine ei aita, siis peame tunnistama, et usaldusväärset tulemust on antud juhul raske saavutada.

2) Vea tõenäosus... Ladina tähega tähistatud parameeter lk (p-väärtus).

lk - vea tõenäosus usaldusväärse tulemuse saamiseks. Seda loetakse ühe murdosana. Protsentideks teisendamiseks korrutage see 100-ga. Kliiniliste uuringute aruannetes on kolm tavaliselt kasutatavat tähendust lk:

• p\u003e 0,05 - EI OLE staatiliselt oluline (see tähendab, et vea tõenäosus on suurem kui 5%),
• lk< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• lk< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Nüüd saate aru enamikust teaduslike meditsiiniajakirjade väljaannete leidudest. Harjutamine:

See oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, prospektiivne, avatud uuring pimedate tulemusnäitajatega. ... Pärast 16-nädalast ravi saavutati insuliinitundlikkuse indeksi märkimisväärne langus võrreldes algväärtustega nii moksonidiinide rühmas (p \u003d 0,02) kui ka metformiini rühmas (p \u003d 0,03). Uuringurühmade vahel selles näitajas olulisi erinevusi ei olnud (p \u003d 0,92).

Ravimi kliinilised uuringud on vajalik samm kõigi uute ravimite väljatöötamisel või arstidele juba teadaolevate ravimite kasutamise näidustuste laiendamisel. Ravimi väljatöötamise algfaasis viiakse läbi kudede (in vitro) või laboriloomade keemilised, füüsikalised, bioloogilised, mikrobioloogilised, farmakoloogilised, toksikoloogilised ja muud uuringud. Need on nn prekliinilised uuringud, mille eesmärk on saada teaduslikke hinnanguid ja tõendeid ravimite tõhususe ja ohutuse kohta. Need uuringud ei saa siiski anda usaldusväärset teavet selle kohta, kuidas uuritavad ravimid inimestel toimivad, kuna laboratoorsete loomade organism erineb inimestest nii farmakokineetiliste omaduste kui ka elundite ja süsteemide reageerimise kaudu ravimitele. Seetõttu on vaja läbi viia kliinilised uuringud ravimitega inimestel.

Mis siis on kliiniline uuring (uuring)? See on ravimi süstemaatiline uuring selle kasutamise kaudu inimesel (patsiendil või tervel vabatahtlikul), et hinnata selle ohutust ja / või efektiivsust ning tuvastada ja / või kinnitada selle kliinilisi, farmakoloogilisi, farmakodünaamilisi omadusi, hinnata imendumist, jaotumist, ainevahetust, eritumist ja / või koostoimed teiste ravimitega. Kliinilise uuringu alustamise otsuse teeb Sponsor / klientkes vastutab uuringute korraldamise, juhendamise ja / või rahastamise eest. Vastutus teadusuuringute praktilise läbiviimise eest on pandud Teadlane (isik või isikute rühm). Reeglina on sponsoriks ravimit arendavad farmaatsiaettevõtted, kuid teadlane võib tegutseda ka sponsorina, kui uuring algatatakse tema algatusel ja ta vastutab selle läbiviimise eest täielikult.

Kliinilised uuringud tuleb läbi viia vastavalt Helsingi deklaratsiooni, GCP reeglite ( Hea kliiniline tava, Hea kliiniline tava) ja kohaldatavad regulatiivsed nõuded. Enne kliinilise uuringu alustamist tuleks hinnata prognoositava riski suhet katsealusele ja ühiskonnale oodatava kasuga. Esirinnas on subjekti õiguste, ohutuse ja tervise prioriteedi põhimõte teaduse ja ühiskonna huvide ees. Õppeaine saab uuringusse kaasata ainult vabatahtlik teadlik nõusolek (IS), mis saadi pärast üksikasjalikku tutvumist uurimismaterjalidega.

Kliinilised uuringud peavad olema teaduslikult põhjendatud, üksikasjalikud ja selgelt kirjeldatud uurimisprotokoll... Riski ja kasu hindamise ning uuringuprotokolli ja muude kliiniliste uuringute läbiviimisega seotud dokumentide läbivaatamise ja kinnitamise eest vastutab Organisatsiooni ekspertnõukogu / Sõltumatu eetikakomitee (ESP / NEC). Pärast ESP / IEC heakskiidu saamist võib kliiniline uuring alata.

Kliiniliste uuringute tüübid

Pilootuuring on mõeldud esialgsete andmete saamiseks, mis on olulised uuringu edasiste etappide kavandamiseks (uuringu läbiviimise võimaluse määramine suurema hulga katsealuste jaoks, valimi suurus tulevases uuringus, nõutav uurimisjõud jne).

Juhuslik kliiniline uuringmilles patsiendid määratakse juhuslikult ravirühmadesse (randomiseerimisprotseduur) ja neil on sama võimalus saada uuring või kontrollravim (võrdlusravim või platseebo). Randomiseerimata uuringus randomiseerimisprotseduuri ei tehta.

Kontrollitud (kasutatakse mõnikord sünonüümina "võrdlev") kliiniline uuring, milles uuritavat ravimit, mille efektiivsust ja ohutust pole veel täielikult uuritud, võrreldakse ravimiga, mille efektiivsus ja ohutus on hästi teada (võrdlusravim). See võib olla platseebo, tavaline ravi või ravi üldse. AT kontrollimatu (mittevõrdlev) uuring, kontroll- / võrdlusrühma (võrdlusravimi võtvate subjektide rühm) ei kasutata. Laiemas mõttes viitavad kontrollitud uuringud igasugustele uuringutele, kus potentsiaalseid eelarvamuste allikaid kontrollitakse (kui võimalik, minimeeritakse või kõrvaldatakse) (st see viiakse läbi ranges kooskõlas protokolliga, jälgitakse jne).

Dirigeerimisel paralleelsed uuringud eri rühmade katsealused saavad kas ainult uuritavat ravimit või ainult võrdlusravimit / platseebot. AT ristlõikeuuringud iga patsient saab mõlemad võrreldavad ravimid, tavaliselt juhuslikus järjestuses.

Uuringud võivad olla avatudkui kõik uuringus osalejad teavad, millist ravimit patsient saab ja pime (varjatud), kui ühte (üksikpimeuuring) või mitut uuringu osapoolt (topeltpimedat, kolmekordset või täielikku pimedat uuringut) hoitakse patsientide jaotuse osas ravigruppide lõikes pimedas.

Tuleviku-uuring viiakse läbi jagades osalejad rühmadesse, kes saavad või ei saa uuritavat ravimit enne tulemuse saabumist. Erinevalt temast, aastal tagasiulatuvalt (ajalooline) uuring uurib varasemate kliiniliste uuringute tulemusi, s.t. tulemused ilmnevad enne uuringu alustamist.

Sõltuvalt uurimiskeskuste arvust, kus teadusuuringuid tehakse vastavalt ühtsele protokollile, on uuringud ühekeskne ja mitmekeskuseline... Kui uuring viiakse läbi mitmes riigis, nimetatakse seda rahvusvaheliseks.

AT paralleelne uuring võrdleb kahte või enamat uuritavate rühma, kellest üks või mitu saavad uuritavat ravimit ja üks rühm on kontrollrühm. Mõnes paralleelses uuringus võrreldakse erinevaid ravimeetodeid, lisamata kontrollrühma. (Seda kujundust nimetatakse iseseisvaks grupikujunduseks.)

Kohordi uuring Kas vaatlusuuring, mille käigus vaadeldakse aja jooksul valitud inimgruppi (kohort). Antud kohordi erinevates alarühmades olevate, neid, kes olid või ei olnud (või erineval määral), uuritavate tulemusi võrreldi uuritava ravimiga. AT prospektiivne kohordi uuring kohordid komponeerivad olevikus ja jälgivad neid tulevikus. AT tagasiulatuvalt (või ajalooline) kohordi uuring kohort valitakse arhiividokumentide hulgast ja nende tulemusi jälgitakse sellest hetkest tänapäevani.

AT juhtumikontroll (sünonüüm: sarnaste juhtumite uurimine) konkreetse haiguse või tagajärgedega inimeste ("juhtum") võrdlemine sama populatsiooni inimestega, kellel seda haigust pole või kellel puudub antud tulemus ("kontroll"), et teha kindlaks seos tulemuse ja varasema kokkupuute vahel teatud riskidega; tegurid. Uurimistöös juhtumite seeria täheldatakse mitut isikut, kes saavad tavaliselt sama ravi, ilma kontrollrühma kasutamata. AT juhtumi kirjeldus (sünonüümid: juhtum praktikast, juhtumite ajalugu, ühe juhtumi kirjeldus) uuritakse ravi ja tulemusi ühel isikul.

Praegu eelistatakse ravimite kliiniliste uuringute sellist kujundust, mis annab kõige usaldusväärsemad andmed näiteks prospektiivsete kontrollitud võrdlevate randomiseeritud ja eelistatult topeltpimedate uuringute läbiviimisel.

Viimasel ajal on suurenenud ravimite kliiniliste uuringute roll seoses tõenduspõhise meditsiini põhimõtete kasutuselevõtuga praktilises tervishoius. Nende hulgas on eelkõige konkreetsete kliiniliste otsuste tegemine patsiendi ravimisel, tuginedes tõestatud teaduslikele tõenditele, mida saab saada hästi kavandatud kontrollitud kliiniliste uuringute käigus.

Kohe alguses töötab ravimitootmisettevõte välja ravimi keemilise ja molekulaarse valemi ning määrab kindlaks ka selle vabanemise vormi (tablett, süst, suspensioon jne).

Pärast ravimi loomist peab ravimifirma käituma ravimi prekliinilised uuringud... Prekliinilised uuringud hõlmavad mitmesuguseid inimese isoleeritud kudede bioloogilisi, mikrobioloogilisi, farmakoloogilisi, keemilisi, füüsikalisi ja toksikoloogilisi uuringuid ( in vitro - "in vitro") või katseloomad ( in vivo). Prekliiniliste uuringute peamine eesmärk on hankida andmeid ja tõendeid uuritava ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta. Prekliiniliste uuringute abil on võimatu mõista, kuidas ravim inimkehas töötab, kuna laboriloomade keha erineb inimese omast väga palju. Sellepärast on pärast ravimi prekliinilise uuringu läbiviimist vaja kontrollida selle mõju inimesele - see juhtub vähemalt 3 etapis. Ravim läheb igasse järgmisse faasi ainult siis, kui see näitab praeguses häid tulemusi.

I etapp

I faasi kliinilised uuringud on suunatud talutavuse määramisele, esialgsele ohutushinnangule ning uuritava ravimi farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste parameetrite määramisele.

I faasi kliinilistes uuringutes osaleb suhteliselt väike arv vabatahtlikke, tavaliselt mitte rohkem kui 100 inimest. Vähiravimite uuringus värvatakse vabatahtlikke, kellel on asjakohane vähk. I faasi kliinilised uuringud viiakse läbi spetsialiseeritud asutustes, kus on olemas vajalik varustus, näiteks intensiivravi. I faasi uuringud võivad olla randomiseeritud ja pimedad.

I faasi kliinilistes uuringutes uuritakse ravimi imendumist, toksilisust, jaotumist, ainevahetust ja eritumist kehas, samuti eelistatud kasutusvormi ja ohutut annuse taset. I faasi kliinilised uuringud kestavad mitu nädalat kuni 1 aasta.

I etapp on jagatud kahte rühma:

1. Üksikute eskaleeruvate annuste kliinilised uuringud (Ühtse kasvava annuse uuringud, SAD). Selles uuringurühmas saab väike arv patsiente kogu vaatlusperioodi jooksul ühe annuse uuritavat ravimit. Kui vaatlusperioodil ei tuvastatud kõrvaltoimeid ja saadud andmed vastavad eeldatavale ohutustasemele, suurendatakse uuritava ravimi annust. Järgmine osalejate rühm saab suurema annuse ravimit. Ravimi manustamine annuste suurendamisega jätkub kuni kõrvaltoimete ilmnemiseni. Seda hetke nimetatakse maksimaalse lubatud annuse saavutamiseks.
2. Mitmete eskaleeruvate annuste kliinilised uuringud (Mitu tõusva annuse uuringut, MAD). Selles I faasi uuringute rühmas viiakse läbi katseid, et paremini mõista uue ravimi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat, kui seda manustatakse mitu korda. Uuringu käigus saavad patsiendid korduvalt väikest ravimi annust. Pärast igat süsti võetakse verd ja muid füsioloogilisi vedelikke, et hinnata ravimi käitumist pärast inimkehasse sisenemist.

Ainult 16 sajast 1. faasi jõudnud ravimist saab FDA heakskiidu ja lastakse turule.

II etapp

Pärast seda, kui arstid on I faasi uuringute käigus uurinud uuritava ravimi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja esialgset ohutust, algatab sponsorettevõte järgmise etapi. II faasi kliinilised uuringud viiakse läbi rangete kriteeriumide järgi valitud patsientide populatsiooniga, mis on ligikaudu 100 kuni 1000 inimest.

Teise faasi kliiniliste uuringute põhieesmärk on leida optimaalne annuse tase ja valida järgmise, kolmanda faasi annustamisskeem. Ravimi annused, mida patsiendid selles etapis saavad, on tavaliselt väiksemad kui esimeses faasis osalejad.

II faasi kliinilistes uuringutes peab olema patsientide kontrollrühm, mis ei erine koostise ja koguse poolest uuritavat ravimit saanud rühmast. Nende kahe rühma patsiendid peaksid olema võrreldavad soo, vanuse ja eelneva ravi osas. Sellisel juhul võrreldakse uuritava ravimi efektiivsust ja talutavust kas platseeboga või mõne muu toimeainega, mis on haiguse ravis standard, mille olemasolu korral valiti peamine katsealuste rühm.

II faas jaguneb IIA ja IIB faasiks.

IIA faas on kliinilised pilootuuringud, mille eesmärk on määrata kindlaks ravimi ohutuse tase konkreetse haigusega patsientide valitud rühmades. IIA faasi kliinilise uuringu eesmärgid hõlmavad patsientide tundlikkuse määramist ravimi erinevate annuste suhtes, sõltuvalt manustamise sagedusest.

IIB faas - Need on reguleeritud kliinilised uuringud, mille peamine ülesanne on kindlaks määrata ravimi optimaalne annus III faasi uuringute läbiviimiseks.

Harvadel juhtudel kombineeritakse I ja II faasi kliinilisi uuringuid, et testida samaaegselt nii ravimi efektiivsust kui ka ohutust.

III etapp

III faasi kliinilised uuringudviitavad tavaliselt randomiseeritud kontrollitud mitmekeskuselistele uuringutele, milles osales suur rühm patsiente - alates 1000 inimesest või rohkem.

III faasi kliinilised uuringud on loodud selleks, et kinnitada uuringutes osaleva ravimi ohutust ja efektiivsust, mida hinnati varasemates uuringutes, ning võrrelda seda konkreetse vähi tavapärase raviga.

Ka selles etapis uuritakse uuritava ravimi terapeutilise toime efektiivsust sõltuvalt selle annusest.

Juhtudel, kui kolmanda faasi kliiniline uuring on lõpule viidud ja ravi positiivne mõju püsib, saavad patsiendid seda ravimit seni, kuni nende remissioon kestab.

Kolmanda etapi kliinilisi uuringuid saab läbi viia ka juhul, kui sponsoreeriv ravimifirma soovib laiendada näidustusi mis tahes ravimi kasutamiseks. Sellised uuringud klassifitseeritakse mõnikord IIIB faasi.

Pärast seda, kui ravimifirma oli III faasi uuringutes kinnitanud uue ravimi efektiivsust ja ohutust, vormistamisel on ravimi registreerimistoimik, mis kirjeldab ravimi prekliiniliste uuringute metoodikat ja tulemusi ning kliiniliste uuringute kolme etappi. Kirjeldatakse ka ravimi tootmise iseärasusi, koostist ja säilivusaega. Pärast registreerimist saadetakse registreerimistoimik volitatud tervishoiuasutusele, kes registreerib uued ravimid

• Uus ravim tõhusamkui teadaolevad sarnase toimega ravimid;
• Uus ravim talub paremini kui võrrelda juba teadaolevate ravimitega;
• Uus ravim tõhus juhtudel, kui ravi registreeritud ravimitega on ebaefektiivne;
• Uus ravim on kombineeritud ravis sünergistlik toimeilma toksilisuse suurenemiseta;
• Uus ravim majanduslikult tasuvamkui juba teadaolevad ravimid;
• Uus ravim lihtsam kasutadakui juba registreeritud ravimid;
• Uus ravim on mugavam ravimvormkui juba turul olevad ravimid.

Pärast ravimi registreerimistoimiku kontrollimist volitatud tervishoiuamet registreerib ravimi riigis... Lisaks antakse uuele ravimile kaubanimi, käivitatakse turunduskampaania ja algab müük apteekides. Pärast ravimi registreerimist on arstidel õigus seda kasutada meditsiiniasutustes, kuid rangelt vastavalt näidustustele.

IV etapp

4. faasi kliinilistele uuringutele viidatakse ka kui turustamisjärgsed uuringud... Need viiakse läbi pärast ravimi registreerimist ja tegelikult ka on turustamisjärgne, seisneb nende teostatavus teabe saamises ravimi kasutamise optimeerimiseks. Neid uuringuid võivad vajada nii tervishoiuteenuste regulaator kui ka sponsoreeriv ravimifirma.

IV faasi eesmärk on koguda lisateavet selliste parameetrite kohta nagu: ravi ajastus, uue ravimi koostoime teiste ravimite või toiduga, kasutamise analüüs eri vanuserühmades, majandusnäitajad, ravi pikaajalised tulemused, samuti täiendavate andmete kogumine ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta pikka aega suure rahvaarvu näitel.

Kui 4. faasi kliiniliste uuringute käigus leitakse harvaesinevaid, kuid ohtlikke kõrvaltoimeid, võib ravimi kasutamise lõpetada ja selle kasutamist piirata.