Varjatud autoimmuunne suhkurtõbi. Varjatud autoimmuunne suhkurtõbi (LADA) täiskasvanutel. Diagnoosi tähtsus ja meetodid
Suhkruhaiguse heterogeensus. Autoimmuunne varjatud diabeet täiskasvanutel (LADA): määratlus, levimus, kliinilised tunnused, diagnoosimine, raviprintsiibid
O. M. Smirnova, I. V. Kononenko, I. I. Dedov
FGU endokrinoloogiline teaduskeskus Rosmedtekhnologii (direktor - RAS-i ja RAMS-i akadeemik I.I.Dedov), Moskva
Suhkruhaiguse (DM) kahe peamise vormi - 1. tüüpi või autoimmuunse diabeedi ja 2. tüübi, millel puuduvad autoimmuunsuse tunnused, äratundmine ei pruugi olla nii lihtne, kui paljud on varem uskunud. Avastus ja võimalus kasutada autoantikehade määramist glutamaatdekarboksülaasi (GAD) diagnostikas diagnostikas muutsid pilti. Varjatud autoimmuunne diabeet täiskasvanutel (LADA) määratakse 5–10% -l kõigist diabeedijuhtumitest glutamaatdekarboksülaasi (GAD) vastaste autoantikehade olemasolu ja haiguse vanuse tõttu 35 aasta pärast. LADA-d nimetatakse ka aeglaselt progresseeruvaks 1. tüüpi diabeediks, kuna haigus areneb aeglasemalt kui tüüpiline 1. tüüpi diabeet ja insuliinsõltuvus tuleb palju hiljem. Kahjuks pole suuri uuringuid selle kohta õige ravi LADA, kes aitaks teraapia valimisel. T1DM perekonna ajalugu võib mõjutada ka T2DM fenotüüpi, isegi patsientidel, kellel puuduvad autoimmuunsed markerid; nad on haiguse tekkimise ajal nooremad, neil on madalam kehamassiindeks, suurem B-rakkude funktsiooni langus ja madalam eelsoodumus kardiovaskulaarsete komplikatsioonide tekkeks. Teisest küljest seostatakse T1DM-ga patsientide T2DM perekonna ajalugu sageli hilise alguse, insuliiniresistentsuse ja suure hulga kardiovaskulaarsete komplikatsioonidega. Ilmselt on ühe rühma märkimisväärne geneetiline mõju teisele, kuid selle mõju aste on erinev.
Tänapäeva maailmas on enamikul diabeedihaigetest (üle 95%) II tüübi diabeet. 2 diabeedivormi levimuses on märkimisväärseid geograafilisi ja etnilisi erinevusi. Näiteks Skandinaavias on T1DM palju levinum kui teistes riikides ja T2DM moodustab ligikaudu 85% kõigist DM juhtudest. Aasias on pilt erinev: I tüüpi diabeeti põeb ainult 1-2% patsientidest ja enamikul diagnoositakse II tüüpi diabeet.
Erinevused T1DM ja T2DM vahel ei pruugi alati ilmne olla, ehkki Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) esitab sel tüüpi diabeedi jaoks selged kliinilised kriteeriumid. Vaatamata sellele jääb L. Groopi haiguse alguses suur osa (kuni 30%) patsientidest klassifitseerimata.
B-rakkude erinevate struktuuride suhtes ringlevate autoantikehade kujul esinev autoimmuunsus tuvastati 1970. aastal T1DM väljatöötamise võtmemehhanismina. Mitu aastat hiljem avaldati esimesed andmed T2DM-ga patsientide B-rakkude autoantikehade tuvastamise kohta. Kusjuures
oli tihe seos teiste endokrinopaatiate esinemisega ja ebaefektiivne ravi suukaudsete glükoosisisaldust langetavate ravimitega. WHO nimetas LADA-d aeglaselt progresseeruvaks I tüüpi diabeediks.
LADA avastamise sagedus erinevates uuringutes ja populatsioonides sõltus selle aluseks olnud haiguse määratlusest (määratlusest). L. Groop teeb ettepaneku nimetada: suhkurtõbi, mis tekkis üle 35-aastaselt ja kui täiskasvanutel avastati GAD-i suhtes positiivsed autoantikehad autoimmuunse latentse diabeedina. Seoses insuliini varajase manustamise taktikaga II tüüpi diabeedi korral ei saa selline märk nagu insuliini vajadus esimesel haiguseaastal olla oluline kriteerium. Soovitatav on määrata autoantikehad GAD suhtes, positiivseks peetakse suhteliste ühikute suurt määra (%). (Soome tervisekontrolli andmed 296 inimest).
Vastavalt UKPDS-ile on äsja diagnoositud T2DM-iga isikutel erinevate B-rakustruktuuridega autoantikehade tuvastamise sagedus 6–12%. (ICA - tsütoplasmaatilise antigeeni autoantikehad B-rakkudes, IAA - autoantikehad insuliinile).
Seega leiti uuritud 3672 patsiendil, kellel oli äsja diagnoositud 2. tüüpi DM, järgmised:
ICA "+" - 5,8%
Anti-GAD "+" - 9,8%
Nii ICA kui ka anti-GAD "+" - 3,9%
Või ICA või Anti-GAD "+" - 12%
Erinevat tüüpi autoantikehade avastamise määra analüüs sõltuvalt vanusest on esitatud tabelis. 1.
Avastamise sagedus sõltub haiguse alguse vanusest (UKPDS). 34% -l T2DM-iga patsientidest olid diagnoosimise hetkel autoantikehad vanuserühmas 25–34 aastat ja ainult 7% vanuserühmas 55–65 aastat. Rahvastiku-uuringutes on need arvud siiski väiksemad. ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) uuringus 4134 äsja diagnoositud T2DM-i patsiendi seas vastas esinemissagedus Põhja-Ameerikas esinevale ja oli 3,7%. Erinevusi on ka Lõuna- ja Põhja-Euroopa riikide vahel. Aasias ja Vaikse ookeani vesikonna riikides avastatakse LADA-d veelgi harvemini. Hiinas on siiski kõrge sagedus. Suures Jaapani uuringus, mis põhines kliinilises uuringus, milles osales 4980 diabeeti põdevat patsienti haiguse alguse vanuses 20 aasta jooksul, avastati antikehi 3,8% juhtudest. Nii et sagedus
Tabel 1
UKPDS uuringu tulemused (uuriti 3672 II tüüpi diabeediga patsienti)
Vanus, aastad Antikehad Antikehade sagedus,% Insuliini saanud patsientide osakaal pärast 6 aastat,% KMI, kg / m2
25–34 GAD 34 84 24,9
55–65 GAD 7 34 27,2
lADA avastamine on vahemikus 3,8 kuni 10-15%, sõltuvalt haiguse määratlusest, etnilistest põhjustest, diagnostilistest kriteeriumidest. Oluline on see, et see diabeet on mõnes maailma piirkonnas tavalisem kui klassikaline T1DM.
LADA levimissagedus
Skandinaavia - 4,2 - 13,2%
USA (afroameeriklased) - 10,2%
Jaapan - 1%
Itaalia 2%
T.Tuomi, 2005. [2]
Skandinaavias on diabeetikutel vanuses umbes 35 aastat LADA avastamismäär 25% vastavalt G. Stenstromile, 2005.
Kas LADA on tõeline diabeet?
Kas on vaja helistada diabeedi alarühmale LADA?
Miks mitte nimetada seda lihtsalt täiskasvanute T1-ks?
Peamine jah-vastuse argument on see, et enne B-rakkude autoantikehade ajastut oli T2DM-ga patsientide seas LADA "peidetud", millega LADA-ga patsientidel on palju sarnasusi. Esialgses uuringus, mille autor oli L. Groop (1989), oli 76% T2DM-ga patsientidest, kellel oli suhteliselt insuliinipuudus (glükagooni stimuleeritud C-peptiid alla 0,6 nmol / l), võrreldes NIDDM-iga, ainult 12% -l olid β-rakkude suhtes autoantikehad. Nendel patsientidel tekkis absoluutne insuliinipuudus harva ja palju hiljem kui haiguse varajase algusega patsientidel. Sarnased andmed saadi teises Soome uuringus, kus 50% 60% GAD antikehadega patsientidest versus 2% GAD negatiivsetest patsientidest vajasid insuliini manustamist 6 kuni 10 aasta jooksul. UKPDS-uuringus vahetati 6% jooksul insuliinile 84% GAD-positiivsetest patsientidest. Kuid UKPDS-i kaasatud patsiendid olid teistest uuringutest nooremad.
LADA vs SD2
Need erinevused on arusaadavad. LADA-ga patsientidel on väiksem kehakaal, vähem väljendunud kõhu rasvumine ja vähem metaboolse sündroomi ilminguid. Neil on β-rakkude sekretoorset võimekust vähem väljendunud, mõnel neist on insuliiniresistentsus. Võrreldes T2DM-iga on neil vähem tõenäoline makrovaskulaarsete komplikatsioonide tekkimine ja sagedamini mikrovaskulaarsete komplikatsioonide tekkimine. Hüperglükeemia on LADA-s tõsisem makrovaskulaarse haiguse riskifaktor kui T2DM.
LADA vs CD1
Klassikalisel juhul iseloomustab T1DM-d autoantikehade olemasolu GAD-i suhtes kõrgetes tiitrides ja antikehad türosiinfosfaaditaolise peptiidi IA-2 suhtes. Autoantikehade esinemine teistes organites (kilpnääre, neerupealised, mao parietaalsed rakud) võib viidata polü-endokriinse autoimmuunse sündroomi esinemisele. Võib väita, et epitoobi spetsiifilisus eksisteerib LADA GAD ja T1DM vahel.
Jääb selgusetuks, kas täiskasvanutel esineb kiiresti progresseeruv T1DM ja kuidas see erineb LADA-st? Mõned uuringud on näidanud, et kõrge riskiga antigeenide (HLA DQ B1 * 0201/0302, 0302 / X) ja kaitsvate (DQ B1 * 0602) genotüüpide samaaegne esinemine on võimalik. LADA HLA DQ B1 * 0201/0302 korral täheldati madalamat sagedust võrreldes T1DM-ga ja kaitsvate DQ B1 * 0602 või 0603 genotüüpide sagedust. Kuid heterosügootide 0201/0302 näiline vähenemine vanusega, samas kui HLA DQ B1 * 0302 eksisteerib, esindab sarnast
suur risk autoimmuunhaiguste tekkeks kogu elu vältel. HLA genotüüpides ei olnud erinevusi LADA-ga ja täiskasvanute 1. tüüpi diabeediga (diagnoosimise ajal insuliinivajadusega) patsientide vahel.
Lisaks HLA antigeenidele määratakse HLA-B geeni suhtes tsentromeeriliselt paikneva peamise histosobivuskompleksi (MICA) 1. klassi alleelide ja diabeedi hilise autoimmuunse alguse suhe. MICA 5.1 alleeli seostatakse nii LADA kui I tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel Itaalias ja Lätis.
Näidati tsütotoksiliste T-lümfotsüütide (CTLA4) seriinesteraasi geeni Ala17Thr polümorfismi seost LADA-ga. CTLA4 geen asub kromosomaalses piirkonnas 2q 33 (lookust nimetatakse ka IDDM 12-ks) ja see koosneb 3-st eksonist. Esimene ekson kodeerib liiderpeptiidi ja 116 aminohappe rakuvälist valgu domeeni. See ekson kirjeldab 17. koodoni Ala / Thr polümorfismi, mis on seotud paljude autoimmuunhaigustega, sealhulgas autoimmuunhaigused kilpnääre (hajus mürgine struuma, autoimmuunne türeoidiit). CTLA4 geen mängib olulist rolli T-lümfotsüütide apoptoosi protsessis. Praegune T-rakkude aktiveerimise mudel hõlmab kahte signaali. Esimene spetsiifiline signaal saabub hetkel, kui MHC kompleks antigeeni esitleva raku pinnal seondub T-raku retseptoriga (TCR) ja teine \u200b\u200bmittespetsiifiline signaal tuleb pärast teise T-raku retseptori (CD28) ühendamist oma liganditega B7- 1 (CD80) ja B7-2 (Cd86), samuti antigeeni esitava raku pinnal. Teist signaali nimetatakse sageli kaasstimuleerivaks. Mõlemate signaalide vastuvõtmisel toimub T-rakkude aktiveerimine, tsütokiinide sekretsioon ja T-rakkude edasine proliferatsioon. Olukord muutus aga keerulisemaks pärast teise retseptori - vastupidise toimega CTLA-4 - avastamist, mis seondub samade ligandidega B7-1 ja B7-2, kuid viib T-raku sellele antigeenile, mida nimetatakse allergiaks, millele järgneb programmeeritud surm. T-rakud (apoptoos). CTLA-4 ja CD28 järjestused on väga sarnased. Häired nende peenes koostoimes liganditega B7-1 ja B7-2 võivad olla üks autoimmuunhaiguste põhjustest.
CTLA4 geeni polümorfismi uuring 17. koodonis T2DM-ga patsientidel ei näidanud selles patsientide kategoorias olulist korrelatsiooni. Samal ajal esines LADA patsientidel 17. koodonis heterosügootse Ab / Rb genotüübi esinemissagedus (positsioon 49) kõrgem kui kontrollrühmas (69% ja 47%). Homosügootset Thr / Thr genotüüpi täheldati LADA-s palju harvemini kui kontrollrühmas (26% ja 47%). Seega näidati, et LADA-s, nagu ka T1DM-is, on seos CTLA4 geeni Ala17Thr polümorfse markeriga.
1. ja 2. tüüpi diabeedi geneetiline vastasmõju
lADA-ga ühenduseta
Lääne-Soomes läbi viidud populatsiooniuuringu (Botnia uuring) tulemuste kohaselt leiti GAD autoantikehi 9,3% II tüüpi diabeediga patsientidest (uuriti 1122 patsienti), 3,6% glükoositaluvuse häirega patsientidest ja 4,4% uuritud isikutest. kontrollgrupp (383 inimest). Skandinaavias on T1DM ja T2DM samas perekonnas haruldased. Botnia uuringus oli 11% juhtudest 1000 T2DM-iga perekonna kohta üks T1DM-iga pereliige. T1DM esinemine perekonnas mõjutas oluliselt T2DM fenotüüpi: haiguse areng oli varasem, madal KMI, madal C-peptiidi kontsentratsioon ning hüpertensioon ja südame-veresoonkonna haigused olid vähem levinud kui T2DM-ga peredes. Nendel inimestel ei olnud T1DM-iga seotud genotüüpi vähem tõenäoline.
HLA DQ B1 kui varajase algusega 1. tüüpi diabeediga patsientidel. Vahepeal ei esinenud HLA DQ B1 * 0302 / X esinemissageduses erinevusi segatüüpi (IDDM ja NIDDM) ja I tüüpi diabeediga patsientide vahel. Nendel isikutel oli sagedamini kaitsev genotüüp DQ B1 * 0602 (3) / X kui I tüüpi diabeediga patsientidel. Lisaks olid T2DM HLA DR4-ga patsientidel vähem südame-veresoonkonna haigusi.
UKPDS-i uuringust selgus, et T1DM-i patsientide perekondadel olid vanemad ja vanavanemad tõenäolisemalt autoimmuunne vorm haigused kui 2. tüüpi diabeet. Mitmetes uuringutes on kirjeldatud perekondi, kus T1DM juuresolekul esines palju kardiovaskulaarseid haigusi ning T1DM-ga patsientidel ilmnes insuliiniresistentsus ja kardiovaskulaarsed patoloogiad jne.
Sellest kõigest järeldub, et on tõendeid geneetilise interaktsiooni kohta T1DM ja T2DM vahel, mis mõjutab fenotüüpi.
LADA diagnoosimise kliinilised kriteeriumid on järgmised: täiskasvanute vanus suhkurtõve tekkimisel (üle 30 aasta), tsirkuleerivate autoantikehade olemasolu B-rakkude saartel, mis eristavad LADA-d II tüüpi diabeedist, haiguse alguses ei ole vaja insuliini, mis eristab LADA-t I tüüpi diabeedist.
LADA kliinilist pilti iseloomustab järgmised märgid:
Ketoatsidoosi esinemissagedus pole teada (ilmselt väga madal);
Insuliini sekretsioon - hõivab T1DM ja T2DM vahelise positsiooni;
Hilised tüsistused - diabeetiline retinopaatia ja diabeetiline neuropaatia - on haiguse alguses sama levinud kui 2. tüüpi diabeedi korral;
10 aasta pärast ei erine nende sagedus T1DM-st;
Glükeemiline kontroll on sarnane 2. tüüpi diabeediga.
Peamine diagnostilised kriteeriumid on:
Autoantikehade olemasolu GAD ja / või teiste antigeenide suhtes B-rakkudes;
Madal basaal- ja stimuleeritud C-peptiidi tase;
HLA alleelide olemasolu T1DM kõrge riski korral;
LADA diabeedi kombinatsioonid teiste autoimmuunhaigustega.
Kroonilist autoimmuunset türeoidiiti diagnoositakse 4% -l T1DM-i ja 25% LADA-ga patsientidest. Tsöliaakia (autoimmuunne limaskesta haigus peensoolde, mis väljendub teravilja talumatus ja autoantikehade olemasolu gliadiini valgus), tuvastatakse 10% -l T1DM-i ja 19% -st LADA-ga patsientidest. On oletatud, et see diabeedivorm võib olla osa autoimmuunsest endokriinsest sündroomist.
Föderaalse osariigi institutsiooni ENT-de Rosmedtekhnologii diabetoloogiakliinikus on aastaid läbi viidud uuring selle täiskasvanud diabeedi vormi tunnuste kohta täiskasvanutel. Meie töö eesmärk oli hinnata β-rakkude funktsionaalset seisundit ja perifeersete kudede tundlikkust insuliini suhtes, uurida β-rakkude autoimmuunse kahjustuse ja perifeerse insuliiniresistentsuse geneetiliste markerite seost LADA-ga. Lisaks uurisime kandidaatgeenide seost T1DM-i suhtes vastuvõtlikkuse ja LADA-ga: HLA II klassi lookuse geenid DRB1, DQA1, dQb1, CTLA-4 (IDDM12) geen, IDDM2 lookus, samuti IRS-1 geeni ja IRS-geeni polümorfismi suhet. 2 LADA insuliiniresistentsusega.
Uuriti patsiente, kellel oli T2DM esialgne diagnoos. Esimene rühm - 93 patsienti (52 meest ja 41 naist) vanuses 30–64 aastat (keskmine vanus 49,3 ± 8,8 aastat), haiguse kestus 6 kuud kuni 5 aastat (keskmine 1,8 ± 1, 6 aastat). Patsientide keskmine kehamassiindeks (KMI) oli 28,1 ± 4,8 kg / m2, glükeeritud hemoglobiini (Hbato) indeks 8,9 ± 2,3%.
tabel 2
Autoantikehade esinemissagedus II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle haiguse kestus on kuni 5 aastat
Autoantikehade tüüp Patsientide arv% patsientide koguarvust
GAD antikehad 28 30.1
Antikehad ICA 10 vastu 10.7
IAA 2 antikehad 2.15
Kombinatsioon GAD + ICA 2 2.15
Kombinatsioon GAD + IAA 1 1,07
Antikehadega patsiendid kokku 43 46,2
Antikehadeta patsiendid kokku 50 53,8
Kokku 93 100
Kõigil esimese ja teise rühma patsientidel oli tüüpiline kliiniline pilt T2DM, nimelt: haiguse alguse vanus üle 30 aasta, ketoatsidoosi anamneesis puudumine ja vähemalt 6 kuu jooksul saavutati süsivesikute ainevahetuse kompenseerimine dieedi või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite (OAD) kasutamisega. Patsiendid kaasati uuringusse ühe või mitme kliinilise tunnuse olemasolu tõttu: haiguse vanus kuni 45 aastat, kehakaalu langus haiguse alguses rohkem kui 5 kg (26,9% 1. rühma patsientidest); insuliini määramine püsiraviks haiguse esimese viie aasta jooksul, hüpoglükeemilise toime puudumine sulfonüüluurea derivaatide võtmisel.
Teine rühm on kontrollrühm: 18 I tüüpi diabeediga patsienti vanuses 30–66 aastat (44,8 ± 11,7 aastat), haiguse kestus 6 kuud kuni 4 aastat (1,2 ± 1,1 aastat); KMI - 24,1 ± 3,5 kg / m2, Hba1c - 9,6 ± 2,2%. Selle rühma patsientidel oli haiguse alguses ketoatsidoos ja nad said tervislikel põhjustel insuliini.
GAD, ICA ja IAA autoantikehade uuring viidi läbi 93 patsiendil, kellel oli T2DM esialgne diagnoos ja haiguse kestus kuni 5 aastat (1,8 ± 1,6 aastat). Uuringu tulemused on esitatud tabelis 2. B-raku antigeenide autoantikehad avastati 43 patsiendil (46,2%) ja
Mõõdukalt väljendunud -B- Hüpersekretsioon -B- Hüposekretoorne ------- Norm
Joonis: 1. Sekretoorse reaktsiooni tüübid LADA patsientidel sõltuvalt OGTT-i insuliiniparameetritest (M ± m)
Tabel 3
P-rakkude funktsioon LADA patsientidel sõltuvalt sekretoorse reaktsiooni tüübist
Vastuse tüüp Patsientide arv B-rakkude funktsiooni
n% Ins30 / Glu30, U / mmol Homa-F,%
1. Hüpersekretsioon 6 23 6,8 ± 2,3 * 106,6 ± 29 *
2. Mõõdukalt väljendatud 8 30,7 3,95 ± 1,5 ** 51,9 ± 18,5 **
3. Hüposekretsioon 12 46 0,74 ± 0,7 21,4 ± 11,8
‘Newman-Keulsi test, p1-2< 0,05; **р2-3<0,05.
Tabel 4
Kudede tundlikkus insuliini suhtes LADA patsientidel sõltuvalt sekretoorse reaktsiooni tüübist
Ravivastuse tüüp Patsientide arv Insuliinitundlikkus
Abs% Matsuda-indeks (ISI) Glu0 / Ins0, mg / U Homa-IR
1. Hüpersekretsioon 6 23 1,76 ± 0,3 * 7,0 ± 1,6 * 6,0 ± 1,45
2. Mõõdukalt väljendatud 8 30,7 2,84 ± 1,3 ** 13,8 ± 5,5 ** 5,5 ± 3,2 **
3. Hüposekretsioon 12 46 8,9 ± 3,4 39,7 ± 22,7 1,7 ± 0,7
‘Newman-Keulsi kriteerium, p1–2< 0,05; **р 2-3 < 0,05.
puudusid 50 patsiendil (53,8%) uuritud rühmast. GAD-i kõige sagedamini tuvastatud antikehad - 33,3%, mõnevõrra harvemini ICA-d - 12,85% Antikehade kombinatsioone leiti 3,2% uuritutest. Mis tahes tüüpi autoantikehadega patsiente pidasime LADA patsientideks.
B-rakkude funktsioon, perifeerne insuliinitundlikkus, glükoosi metabolism LADA patsientidel
Insuliini ja C-peptiidi baasindeksid olid LADA patsientidel oluliselt madalamad kui T2DM-is (insuliin: 9,95 ± 7,2 ja 16,5 ± 10,6 μU / l, p<0,05; С-пептид: 2,1±1,3 и 3,1±1,8 нг/мл р<0,05), но уровень С-пептида был выше, чем при СД 1 (2,1±1,3 и 0,87±0,7 нг/мл р<0,05). Общая функциональная активность в-клеток и инсулинорезистентность в группе больных LADA была достоверно ниже, чем при СД2 (Homa-F 46,9±41,3 и 72,6±39,9%, р<0,05, Homa-IR 3,8±2,8 и 7,65±5,4 баллов, р<0,05).
OGTT tulemused näitasid insuliinivastuse heterogeensuse olemasolu LADA patsientidel, kelle haiguse kestus oli 1,8 ± 1,6 aastat (test viidi läbi 26 LADA patsiendil). Sõltuvalt insuliini parameetritest testi ajal tuvastati LADA patsientidel 3 tüüpi insuliinivastust: hüpersekretorne, mõõdukalt ekspresseeritud ja hüposekretoorne (erinevused rühmade vahel on olulised, Newman-Keulsi test q1-2 \u003d 4,45, q1-3 \u003d 2, 26, q2-3 \u003d 7,72, kõigil juhtudel lk<0,05) (рис. 1)
Insuliinivastuse tüübist tuvastatud patsientide rühmad erinesid üksteisest oluliselt β-rakkude funktsionaalse aktiivsuse (tabel 3) ja insuliiniresistentsuse taseme (tabel 4) poolest. 46% -l LADA patsientidest esines hüposekretoorne vastus OGTT-le: Ins30 / Glu30 oli 0,74 ± 0,7 U / mmol, Homa-F -21,4 ± 11,8%, maksimaalse insuliini kontsentratsiooni suhe algkontsentratsiooniga oli madalal madalam kui 2,8 algväärtused (4,6 ± 0,6 μU / ml).
23% -l uuritud patsientidest oli insuliinivastuse tüüp hüpersekretsioonitüüp ja 30,7% - mõõdukalt väljendunud, samas kui mõlema rühma patsientidel (50,7% uuritutest) oli perifeerne insuliiniresistentsus kõrge (ISI 2,84 ± 1,3 ja 1, 76 ± 0,3 punkti). Valu rühmas
mõõdukalt väljendunud tüüpi insuliinivastusega patsientidest vähenes B-rakkude funktsioon (indeksid Ins30 / Glu30 \u003d 3,95 ± 1,5 U / mmol ja Homa-F 51,9 ± 18,5%) ja kõrge insuliiniresistentsus (ISI \u003d 2 , 84 ± 1,3 punkti, Homa-IR \u003d 5,5 ± 3,2 punkti). Insuliiniresistentsuse ja β-rakkude funktsionaalse puudulikkuse kombinatsioon β-rakkude antigeenide autoantikehade juuresolekul näitab β-rakkude autoimmuunse kahjustuse samaaegset esinemist mõnel LADA patsiendil (30% -l) insuliinipuudulikkuse ja perifeerse insuliiniresistentsuse tekkega ning seda kirjeldatakse esimest korda.
LADA geneetilised omadused
DR, DQA1, DQB1 geenide alleelide esinemissageduse uuring viidi läbi 26 LADA patsiendil (tabel 5). Kõige sagedamini avastati LADA patsientidel 38,5% patsientidest DRB1 * 04 alleel ja DRB1 * 04-DQA1 * 0301 alleelide kombinatsioon, mis on kirjanduse andmetel üle 2 korra suurem kui terve populatsiooni esinemissagedus (18%) ja on võrreldav selle alleeli avastamise sagedus 1. tüüpi diabeediga täiskasvanutel (50%) (Hosszuealusi N., 2003). LADA-patsientide rühmas oli DRB1 * 04, DRB1 * 03 alleelide ja DRB1 * 04 / DRB1 * 03 genotüübi üldine sagedus 65,3%, mis on oluliselt vähem kui T1DM-i patsientidel (90-95%) ja vastab koguarvule populatsioon (65%) (Gudworth AC, 1982). Samuti täheldati LADA patsientide rühmas 30,7% patsientidest DQB1 * 0302 alleeli ja DRB1 * 04-DQB1 * 0302 alleelide kombinatsiooni sagedast esinemissagedust. Kirjanduse andmetel esineb seda kombinatsiooni 14% -l juhtudest tervetel inimestel ja 38% -l T1DM-i patsientidest, kes on vanemad kui 34,0 aastat (Hosszuealusi N., 2003). Tähelepanuväärne on alleeli DQB1 * 0602 kõrge sagedus. Nagu kõrge riskiga alleel DQB1 * 0302, leiti ka kaitsvat alleeli DQB1 * 0602 30,7% -l patsientidest. Meie andmed nende alleelide esinemissageduse kohta LADA patsientidel vastavad T. Tuomi jt (1999, Botnia uuring) saadud andmetele ja kajastavad seda tüüpi suhkurtõve geneetilisi omadusi.
Tabel 5
1. tüüpi diabeedi tekkele eelsooduvate alleelide ja alleelikombinatsioonide esinemissagedus LADA patsientidel
Kõrge astme alleelid Patsientide osakaal (%) Mõõduka astmega alleelid Patsientide osakaal (%)
eelsoodumus eelsoodumus
DRB1 * 04-DQB1 * 0302 30,7 DQA1 * 0501-DQB1 * 0201 23
DRB1 * 04-DQA1 * 0301 38,4 DRB1 * 17 23
DQA1 * 0301 42,3 DRB1 * 17-DQA1 * 0501 23
DQB1 * 0302 30,7 DRB1 * 17-DQB1 * 0201 23
Tabel 6
IRS2 geeni polümorfse markeri Gly1057Asp alleelide ja genotüüpide sagedusjaotus LADA patsientide ja tervete isikute rühmades
marker Gly1057 IRS geeni 2 LADA patsiendid n \u003d 43 kontrollrühm n \u003d 31 Fisheri testi väärtused VÕI 95% usaldusvahemik
Gly 0,860 0,984 0,0068 0,22 0,07-0,68
Asp 0,139 0,016 0,0068 4,62 1,46-14,58
Gly / Gly 0,767 0,968 0,0156 0,21 0,058-0,76
Gly / Asp 0,186 0,032 0,0458 4,14 1,01-16,83
Asp / Asp 0,046 - ND - -
Et analüüsida II klassi HLA lookuse seost LADA-ga, uurisime LADA patsientide ja tervete doonorite rühmades ka selle lookusega seotud polümorfset mikrosatelliidi markerit D6S2414. Uuritud rühmade alleelide analüüsimisel leiti 5 alleeli suurusega 172–188 aluspaari (bp), sealhulgas 8–12 kordust. Vaadeldud genotüüpide jaotus kontrollrühmas järgis Hardy-Weinbergi tasakaalu (x2 \u003d 4,49d9 P \u003d 0,9720 ± 0,0052, G-statistiline \u003d 5,6991 P \u003d 0,9720 ± 0,0052). Saadi oluline erinevus alleeli 172 esinemissageduses ja selle alleeli esinemissagedus LADA patsientidel oli oluliselt madalam kui kontrollgrupis (Fisheri täpne test, p \u003d 0,00425; 0R \u003d 0,13 (0,03-0,51) ), mis näitab selle alleeli kaitsvat rolli LADA arengus ning osutab D6S2414 markeri ja seda ümbritseva kromosomaalse piirkonna 6p21.31 (HLA II klassi geenid) seotusele LADA-ga Moskva populatsioonis.
Uuringu tulemused ei näidanud Th01 mikrosatelliidi markeri seost LADA-ga. Kuna see mikrosatelliidimarker Th01 asub insuliinigeeni lähedal, IDDM2 lookusega (11p15,5) (382 kb kaugusel insuliinigeenist), võib järeldada, et seda lookust ei seostata LADA arenguga, mis on kooskõlas välisteadlaste andmetega ( Bennett ST, 1995, Tuomi T., 1999).
Saadi CTLA-4 geeni Ala17Thr polümorfse markeri usaldusväärne seos LADA-ga. CTLA4 geen asub IDDM12 lookuses ja seda peetakse üheks kandidaatgeeniks, mis on seotud autoimmuunse diabeedi teket. Kontrollproovis oli alaniini alleeli kerge ülekaal (54,8%). Genotüüpidest olid ülekaalus heterosügoodid - 54,86%. Genotüüpide jaotus järgis Hardy-Weinbergi tasakaalu (x2 \u003d 0,1477 P \u200b\u200b\u003d 0,8820 ± 0,0102, G-statistika ^, 1477 P \u200b\u200b\u003d 1,0 ± 0,000). Olulised erinevused leiti alleeli alaniini (Ala) esinemissageduses LADA patsientide rühmas (39,5%) ja tervete doonorite rühmas (54,8%), samuti treoniini (Thr) alleelis: 60,5% ja 45,2 vastavalt% (Fisheri täpne test, lk<0,05). Носители молекулярного варианта Т-кле-точной эстеразы с остатком треонина в положении 17 (аллель Thr17) имеют повышенный риск развития LADA (0R=1,84 (0,95-3,54)), тогда как носители аллеля Ala17 имеют пониженный риск развития LADA в русской популяции г. Москвы (для Ala17 0R=0,54 (0,28-1,04)). Таким образом, результаты исследования генов-кандидатов предрасположенности к СД1 у больных LADA подтверждают аутоиммунную природу LADA диабета и указывают на его генетическую схожесть с СД1.
Uuringu tulemused näitasid insuliiniresistentsuse olemasolu 50,7% -l LADA patsientidest. Insuliiniresistentsuse kandidaatgeenide seose uurimiseks LADA-ga uurisime polümorfseid markereid: IRS-2 geeni Gly1057Asp ja IRS-1 geeni Ala513Pro. Ilmus IRS-1 geeni Ala513Pro polümorfse markeri seos LADA-ga.
Saadi IRS-2 geeni polümorfse marker Gly1057Asp märkimisväärselt väljendunud seos LADA-ga (tabel 6). Asparagiini alleeli kandmine koodonites 1057 ja
gly / Asp genotüüp oli seotud suurenenud riskiga LADA tekkeks. Asp alleeli kandjatel koodonis 1057 oli madalam kehakaal (erinevus on ebaoluline), oluliselt madalam OT / V suhe ja madalam triglütseriidide tase (p<0,05). Показатели функции в-клеток в этой группе также были несколько ниже (различия недостоверны). По степени инсулинорезистентности (Homa-IR) группы не отличались между собой.
Meie uuringus seostati asparagiini alleeli esinemist LADA patsientide insuliinivajaduse varajase arenguga: asparagiini alleeliga 10 patsiendist 8 vahetati haiguse esimese viie aasta jooksul insuliinile (80%), samas kui Gly genotüübiga patsientide rühmas / Gly ainult 13 33-st (39,4%, Fisheri täpne test, lk<0,05) больных были переведены на инсулин, причем в более поздние сроки от начала заболевания (3,1±1,9 и 5,1±4,1 лет соответственно, р>0,05)). Saadud andmeid pole kirjanduses varem kirjeldatud. On tõenäoline, et asparagiini alleeli esinemine IRS2 geeni koodonis 1057 mängib teatud rolli varajase insuliinivajaduse tekkimisel LADA patsientidel.
Mitteautoimmuunne ketooni II tüüpi diabeet
Viimastel aastatel on suhkurtõve uut alamhulka kirjeldatud kui mitte-autoimmuunset ketoonist pärinevat diabeeti 2. Patsiendid olid alati Aafrika-Ameerika (Flatbushi diabeet). Haigus avaldus diagnoosimise ajal ketoatsidoosi ja insuliinivajadusega, millele järgnes pikaajalise remissiooni periood koos insuliini tühistamisega. Rühmas domineerisid suhkruhaigusega perekonnas esinenud mehed ning vanemad olid alati ülekaalulised ja eakad. Autoimmuunseid markereid ei olnud. Neil olid madalama riskiga HLA genotüübid kui T1DM. Oletatakse, et patogenees põhineb transkriptsioonifaktori Pax4 rikkumise variandil, mis võib põhjustada selle diabeedi erivormi arengut.
Põletik ja tsütokiinide vahendatud
b-rakkude kahjustus
Seega võib pidada vaieldamatuks, et autoimmuunsus ei ole piisav põhjus β-rakkude hävitamiseks. Koos tsütokiinide järjestikuste sõbralike toimingute kompleksiga algab β-raku kahjustus. Kaasatud on apoptoosiprotsessid, millel on oma roll. Mõned neist sündmustest võivad vallandada ja põhjustada põletikku ning ei pruugi olla T1DM-i suhtes spetsiifilised.
Kuigi nii insuliini sekretsiooni rikkumine kui ka IR viivad T2DM arenguni, peegeldab B-rakkude defitsiidi progresseerumine ka T2DM enda progresseerumist, mis põhjustab metaboolse kontrolli saavutamiseks insuliini manustamise vajadust. Suure glükoosi ja / või FFA kontsentratsiooni (glüko- ja lipotoksilisus) toksiline toime süvendab neid kahjustusi. On võimalik, et need sekundaarsed kahjustusmehhanismid on levinud nii 1. kui ka 2. tüüpi diabeedi korral.
Seega võib järeldada, et diabeet, mis tekib pärast 30. eluaastat, on heterogeenne ja seda ei saa haiguse alguses alati õigesti klassifitseerida. Joonisel fig. 2
näitab diabeedi tüüpide skemaatilist jaotust sõltuvalt haiguse alguse vanusest. Twilingti tsoon - või "Videviku" tsoon on vanusevahe, mille jooksul erinevad diabeeditüübid langevad.
Seega langevad sellesse tsooni haiguse variandid:
Mitteautoimmuunne T2DM, millel on kalduvus ketoosile
Pole kahtlust, et lihtne jagunemine T1DM ja T2DM on liiga lihtsustatud. Geneetiline eelsoodumus ühele vormile suurendab eelsoodumust haiguse teisele vormile. Selles Videviku tsoonis T1DM ja T2DM vahel leiame LADA, kuid ka patsiente, kellel on tulevane T1DM ilma vastavate autoimmuunsete markeriteta.
LADA ravi
Mida valida LADA raviks? Kahjuks on selles küsimuses ainult mõned uuringud: Jaapani uuringus võrreldi insuliini ja sulfonüüluurea (CA) derivaatide toimet insuliini nõudluse progresseerumisele 54 tuvastatud B-raku autoantikehaga (LADA) patsiendil. C-peptiidi vastus suukaudsele glükoosile vähenes AS-ravi korral ja insuliini manustamisel muutumatuks. Samal ajal suurenes AS-i ravis insuliinivajadus järk-järgult (30%) võrreldes insuliinravi 8,3% -ga. Kuna rühmad olid väikesed, ei olnud erinevus statistiliselt oluline. Tähtsust täheldati ainult kõrge GAD-tiitriga inimestel. Insuliinipuuduse progresseerumise vältimiseks võib sel juhul alternatiiviks olla vaktsineerimisel põhinev ravi, näiteks rekombinantne glutamaatdekarboksülaasi vaktsiin. Selliseid uuringuid on alustatud LADA-ga patsientidel.
LADA-ga patsientide peamine ravitaktika peaks olema suunatud nende endi insuliini sekretsiooni säilitamisele.
Diabeedi tüüpide kumulatiivne levimus
Algusaeg [aastad]
Joonis: 2. "Twilight" tsoon DM1 ja 2 vahel - Twilingti tsoon
See nõuab insuliinravi õigeaegset määramist. Arutletakse perifeersete toimeainete - biguaniidide ja glitasoonide - kasutamise võimalikkuse üle, mis ei põhjusta | 3-rakkude ammendumist, kuid nende efektiivsust pole veel kindlaks tehtud. Mis tahes sekretogeenide määramine on vastunäidustatud.
Soovime avaldada siirast tänu abi eest meie teadustöö teostamisel föderaalse riigiasutuse ESC Rosmedtechnologies geneetika labori töötajatele (Ph.D. S.A. Ilyin), instituudi "GosNII geneetika" laboratooriumid bioloogiateaduste doktori professor V.V. Nosikov ja riikliku uurimiskeskuse "Immunoloogia Instituut" laborid meditsiiniteaduste doktor professor L.P. juhendamisel. Alekseeva.
Kirjandus
1. Groop L, Lundgren V, Lyssenko V e.a. Botnia uurimisrühm: Gada-positiivsus II tüüpi diabeedi või LADA sugulastel. Diabeet 54: S. 2
2. T Tuomi: 1. ja 2. tüüpi diabeet: mis on neil ühist? Diabeet 54: 40-45, 2005.
3. G Stenstrom, A Gotisater, E. Bakhtadze e.a. Latente autoimmuunne diabeet täiskasvanutel: määratlus, levimus,)
