Det myelodysplastiska syndromet hos MDS är vanligare. Behandling av myelodysplastiskt syndrom (MDS) - moderna metoder. Varför är myelodysplastiskt syndrom farligt?

RCHD (Republican Center for Healthcare Development of the Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan)
Version: Kliniska protokoll MH RK - 2015

Myelodysplastiska syndrom (D46)

Onkohematologi

allmän information

Kort beskrivning

Rekommenderad
Expertrådet
RSE om REM "Republican Center
hälsoutveckling "
hälsoministeriet
och social utveckling
Republiken Kazakstan
daterad 9 juli 2015
Protokoll nr 6

Definition:Myelodysplastiskt syndrom är en grupp av heterogena klonala sjukdomar som kännetecknas av närvaron av cytopeni i perifert blod, dysplasi i benmärgen och risken för omvandling till akut leukemi.

Protokollnamn:Myelodysplastiskt syndrom hos vuxna.

Protokollkod: ICD-kod -10: D46 - Myelodysplastiskt syndrom.

Protokollutvecklingsdatum:2015 år. Förkortningar som används i protokollet: * - läkemedel som köpts som en del av en enda import AH - arteriell hypertoni BP - blodtryck ALaT - alaninaminotransferas AlloTKM - allogen benmärgstransplantation ACaT - aspartataminotransferas ATG - Anti-tymocytimmunglobulin HIV - humant immunbristvirus WHO - Världshälsoorganisationen GGTP - gammaglutamyltranspeptidas G-CSF - granulocytkoliniostimulerande faktor IL-17 - interleukin 17 IST - immunsuppressiv terapi ELISA - enzymimmunanalys KM - benmärg CT - datortomografi LDH - laktatdehydrogenas MDS - myelodysplastiskt syndrom MDS-N - myelodysplastiskt syndrom, oklassificerat MPO - myeloperoxidas NE - naftylesteras UAC - fullständig blodräkning AML - akut myeloid leukemi APL - akut promyelocytisk leukemi CR - fullständig eftergift PCR - polymeraskedjereaktion RCT - randomiserad klinisk prövning RA - Eldfast anemi RAEB- Eldfast anemi med överdriven sprängning RAKS - Eldfast anemi med ringformade sideroblaster RCMD - Eldfast cytopeni med multilinär dysplasi RCMD-KS - Eldfast cytopeni med multilinär dysplasi och ringformade sideroblaster ESR - BMT - benmärgstransplantation Doppler ultraljud - ultraljud doppler Ultraljud - ultraljudsundersökning EF - utkastningsfraktion FGDS - fibrogastroduodenoskopi HMML - kronisk myelomonocytisk leukemi RR - andningsfrekvens HR - hjärtfrekvens EKG - elektrokardiografi EPO - ertitropoietin Ekokardiografi - ekokardiografi CSA - cyklosporin A. MR - kärnmagnetisk resonanstomografi

Ara-C - cytarabin BUN- (ureakvävet i blodet) ureakväve DNR - daunorubicin FAB - klassificering - fransk-amerikansk-brittiskt klassificeringssystem FISK - fluorescerande hybridisering in situ IgG - immunglobulin G HLA - humant leukocytantigen-system Ida - idarubicin IPSS - International Prognostic Scoring System NCCN - National Comprehensive Cancer Network PICC - periferiskt införd central kateter Pro-BNP (prohormon hjärnans natriuretiska peptid) - hjärnans natriuretiska hormon WPSS-WHO Prognostic Scoring System.

Patientkategori:vuxna patienter Bevisnivåskala. Bevisnivå Kännetecken för de studier som låg till grund för rekommendationerna OCH Högkvalitativ metaanalys, systematisk granskning av randomiserade kliniska prövningar (RCT) eller stora RCT med mycket låg sannolikhetsförspänning (++), vars resultat kan generaliseras till relevant befolkning. PÅ Systematisk granskning av hög kvalitet (++) av kohort- eller fallkontrollstudier eller Högkvalitativa (++) kohort- eller fallkontrollstudier med mycket låg risk för partiskhet eller RCT med låg (+) risk för partiskhet, vars resultat kan generaliseras till relevanta befolkning. FRÅN En kohort- eller fallkontrollstudie eller kontrollerad studie utan randomisering med låg risk för bias (+), vars resultat kan generaliseras till relevant population, eller RCT med mycket låg eller låg risk för bias (++ eller +), vars resultat inte kan utvidgas direkt till relevant befolkning. D Beskrivning av en serie ärenden eller Okontrollerad forskning eller Expertutlåtande

Klassificering

Klinisk klassificering:

Egenskaper för olika typer av MDS enligt WHO-klassificeringen, 2001.

MDS-typ	Förändringar i blodet	Ändringar i benmärg
Eldfast anemi	Anemi, mindre än 1% sprängningar	Dysplasi av erytroids härstamning, mindre än 5% av sprängningarna
Eldfast anemi med ringformade sideroblaster (RAKS)	Samma som RA	Samma som RA, ≥ 15% ringformade sideroblaster
Eldfast cytopeni med multilinär dysplasi (RCMD)	Cytopeni i 2-3 groddar, mindre än 1% av sprängningarna	Dysplasi, mer än 10% av celler med 2 eller 3 groddar, mindre än 5% av sprängningar, mindre än 15% av ringformade sideroblaster
Eldfast cytopeni med multilinär dysplasi och ringformade sideroblaster (RCMD-KS)	Samma som RCMD	Samma som RCMD, ≥ 15% ringformade sideroblaster
Eldfast anemi med överskott av sprängningar, typ I (RAEB-1)	Cytopeni, mindre än 5% sprängningar	5-9% sprängningar
Eldfast anemi med överskott av sprängningar, typ II (RAEB-2)	Cytopeni, 5-19% sprängningar	10-19% sprängningar
5q-syndrom	Anemi, normalt eller högt antal blodplättar	Normalt eller ökat antal megakaryocyter med hyposegmenterade kärnor; isolerad 5q31-radering
MDS oklassificerad (MDS-N)	Cytopeni	Unilinear dysplasi i neutrofila eller megakaryocytiska bakterier, sprängningar mindre än 5%, inga Auer's baciller

Prediktiva indikatorer hos patienter med MDS beroende på graden av risk på IPSS-skalan.

Poäng totalt	IPSS-risk			% Av patienterna
0	Låg	9,4	5,7	31 %
0,5-1,0	Mellanliggande-1	3,3	3,5	39 %
1,5-2,0	Mellanliggande-2	1,1	1,2	22 %
≥ 2,5	Lång	0,2	0,4	8 %

Prediktiva indikatorer hos patienter med MDS beroende på graden av risk på IPSS-R-skalan.

Poäng totalt	IPSS-risk	Dags att byta till AML hos 25% av patienterna (år)	Median total överlevnad (år)	% Av patienterna
≤1.5	Väldigt låg	Har inte nått	8,8	13 %
>1,5≤3,0	Låg	10,8	5,3	38 %
>3,0≤4,5	Mellanliggande	3,2	3	20 %
>4,5≤6,0	Lång	1,4	1,6	13 %
>6,0	Väldigt lång	0,7	0,8	10

Bestämning av riskgruppen enligt WPSS-skalan.

Poäng	0	1	2	3
Typ av IBS enligt WHO-klassificering	RA, RAKS, 5q-	RCMD, RCMD-KS	RAIB1	RAIB2
Karyotyp	Bra	Mitten	Dålig	-
Behov av blodtransfusioner	Nej	Regelbunden	-	-

Karyotyp:
Bra: normalt, -Y, del 5q, del 20q;
· Dåligt: \u200b\u200bmer än 3 avvikelser eller avvikelser på kromosom 7;
· Medium: alla andra.

Regelbundna blodtransfusioner - transfusion av minst 1 dos röda blodkroppar var 8: e vecka under 4 månader.

Diagnostik

Listan över grundläggande och ytterligare diagnostiska åtgärder:

Grundläggande (obligatoriska) diagnostiska undersökningar utförda på öppenvårdsnivå:
Allmänt blodprov (räknar leukoformula, retikulocyter, blodplättar i smet)
Myelogram;

Forskning fISK-metoden och molekylär genetisk forskning (-7 / 7q-; EGR1 (5q); + 20q; -Y).

Ytterligare diagnostiska undersökningar utförda på öppenvårdsnivå:
Biokemiskt blodprov (totalt protein, albumin, totalt bilirubin, direkt bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASaT, glukos, LDH, C-reaktivt protein, alkaliskt fosfatas), studier av järnmetabolism, innehållet av vitamin B-12 och folsyra;
· Koagulogram;
· Blodgrupp och Rh-faktor;

· ELISA för HIV-markörer;
ELISA för markörer av herpesvirus;


· Allmän urinanalys;
· Histologisk undersökning av trepanobiopsy i iliac crest;
EKG;

Minsta lista över undersökningar som måste utföras när man hänvisar till planerad sjukhusvistelse:

· Biokemiskt blodprov (totalt protein, albumin, totalt bilirubin, direkt bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASaT, glukos, LDH, C-reaktivt protein);
Myelogram;

· Ultraljud i bukhålan och mjälten;
· Ultraljud i bäckenorganen - för kvinnor.

Grundläggande (obligatoriska) diagnostiska undersökningar utförda på stationär nivå:
Allmänt blodprov (räknar leukoformula, blodplättar i smet)
Biokemiskt blodprov (protein, albumin, ALaT, ASaT, bilirubin, alkaliskt fosfatas, GGTP, kreatinin, urea, urinsyra, elektrolyter, LDH, glukos, C-reaktivt protein, immunglobulin G, A, M, ferritin, serumjärn);
· Koagulogram;
· Bestämning av antitrombin III i plasmablod;
· Kvantitativ bestämning av nivån av D - dimerer i blodplasma;
Myelogram;
Cytokemisk studie av sprängceller (MPO, glykogen, alfa-
NE, svart Sudan);
· Immunologiska tester (immunfenotyp för att utesluta paroxysmal nattlig hemoglobinuri);
· Immunofenotypning av "panel för akut leukemi" genom flödescytometri;
· Standard cytogenetisk studie;
· Forskning enligt FISH-metoden och molekylärgenetisk forskning;
· Blodgrupp och Rh-faktor;
ELISA för markörer av viral hepatit;
· ELISA för markörer för HIV;
· Allmän urinanalys;
· Test av Reberg;
· Röntgen av bröstorganen.

Ytterligare diagnostiska undersökningar utförda på stationär nivå:
• pro-BNP (atriell natriuretisk peptid) i serum;
· PCR för virusinfektioner (viral hepatit, cytomegalovirus, herpes simplexvirus, Epstein-Barr-virus, Varicella / Zoster-virus);
· HLA - typning;
· Bakteriologisk undersökning av biologiskt material;
· Cytologisk undersökning av biologiskt material;
· Immunogram;
· Histologisk undersökning av biopsimaterial (lymfkörtel, iliac crest);
· Immunhistokemisk studie av biopsi (iliac crest);
· Undersökning av cerebrospinalvätska;
· Ekokardiografi;
Ultraljud i bukorganen (lever, mjälte, bukspottkörteln, gallblåsa, lymfkörtlar, njurar), hos kvinnor - litet bäcken
· Röntgen av paranasala bihålor;
· Röntgen av ben och leder;
CT-skanning av bröstsegmentet, buksegmentet, huvudet, litet bäcken
· MR i bröstsegmentet, buksegmentet, huvudet, litet bäcken
· FGDS;
· USDG av fartyg;
· Bronkoskopi;
· Koloskopi;
· Daglig blodtrycksövervakning;
· 24-timmars EKG-övervakning;
· Spirografi.

Diagnostiska åtgärder som utförs vid akut medicinsk vård:
· Insamling av klagomål och anamnes av sjukdomen;
· Fysisk undersökning (bestämning av RR, hjärtfrekvens, bedömning av huden, bestämning av storleken på levern och mjälten).

Diagnostiska kriterier för diagnosen:
Klagomål om:
- svaghet;
- svettas;
- Trötthet;
- subfebrilt tillstånd
- kylning;
- viktminskning;
- hemorragiska utbrott i form av petechiae och ecchymosis på huden;
- epistaxis;
- menorragi
- ökad blödning.

Anamnes: du bör vara uppmärksam på:
- långsiktig svaghet
- snabb trötthet;
- frekventa infektionssjukdomar
- ökad blödning
- uppkomsten av blödande utslag på huden och slemhinnorna.

Fysisk undersökning[ 5 ] :
- hudens blekhet
- hemorragiska utslag - petechiae, ecchymosis;
andnöd;
- takykardi;
- en förstorad mjälte.

Diagnostiska kriterier för diagnos:
De minsta diagnostiska kriterierna för MDS inkluderar de obligatoriska diagnosvillkoren (citerad i NCCN, 2.2015):
Stabil cytopeni i minst 6 månader (med undantag för fall då cytopeni åtföljs av en specifik karyotyp eller dysplasi av två hematopoietiska tillväxter - i dessa fall bör varaktigheten av stabil cytopeni vara minst 2 månader);
· Uteslutning av andra sjukdomar som kan orsaka utveckling av dysplasi och / och cytopeni.

Förutom dessa två diagnostiska tillstånd måste minst ett av tre huvudkriterier uppfyllas för att fastställa en diagnos av MDS:
Dysplasi (≥ 10% av cellerna från en eller flera av de tre huvudsakliga hematopoetiska tillväxterna i benmärgen);
· Innehållet av sprängningar i benmärgen är 5-19%;
· Specifik karyotyp, t.ex. radering (5q-), radering (20q-), +8 eller −7 / radering (7q-).

Laboratorieforskning:
Morfologisk undersökning:morfologiska tecken på dysplasi hos element i olika hematopoetiska bakterier är en avgörande faktor för erkännandet av MDS. De vanligaste dysplastiska manifestationerna för diagnos av MDS är :
· Förekomsten av hypo- eller hypergranulära neutrofiler och den resulterande bristen på peroxidasaktivitet i alla mognadsstadier av myelopoiesceller;
· Pelgeroidceller i neutrofila och eosinofila serier;
· Förekomsten av mer än 15% av ringformade sideroblaster;
· PAS - positivt material i megaloblastoidceller;
· Mikromegakaryocyter med en pyknotisk kärna eller gigantiska megakaryocyter med många separata rundade kärnor.
Immunfenotyp: Immunofenotypiska studier avslöjade inga specifika markörer för MDS. Denna studie med MDS utförs för att utesluta paroxysmal nattlig hemoglobinuri (med MDS i 10-15% av fallen är PNH-klon positiv), och även IFT gör det möjligt att mer exakt beräkna antalet sprängningar.
Histologisk undersökning: en kränkning av benmärgstopografin för alla hematopoetiska bakterier är karakteristisk. Två alternativ skiljs histologiskt ut:
MDS med ökad cellulär BM / Hypercellular BM:det finns en liten ökning av erytropoies med en ökning av antalet omogna celler i erytroblastserien, huvudsakligen proerythroblaster. Omogna celler i erytroblastiska serier bildar holmar som innehåller minst 10 celler. Dessa lilla erytropoiesfoci kombineras med granulocytiska celler, relativt jämnt fördelade i sektioner. Antalet megaloblastoidceller ökar.
MDS med nedsatt cellulär BM / hypocellulär BM:I den megakaryocytiska bakterien - ackumulering av mikromegakaryocyter, kränkning av sinusformad orientering och paratrabekulär lokalisering av dysplastiska och pyknotiska megakaryocyter. För en myeloid bakterie är ett karakteristiskt drag onormal lokalisering av omogna föregångare - ALIP. På erytropoiesens sida identifieras områden med ett mognadsblock som ligger i både intra- och paratrabekulära regioner
Standard cytogenetisk studie:specifik karyotyp, t.ex. radering (5q-), radering (20q-), +8 eller −7 / radering (7q-).
Molekylär genetisk forskning: för MDS-studie med FISH-metoden är egenskaperna - (-7 / 7q-; EGR1 (5q); + 20q; -Y).

Instrumentell forskning:
Ultraljud av bukorganen: en ökning av mjälternas storlek.
CT-skanning av bröstsegmentet: infiltrativa förändringar i lungvävnad.
EKG: kränkning av ledningen av impulser i hjärtmuskeln.
EchoCG: tecken på hjärtsvikt (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

Indikationer för samråd med smala specialister:
· Läkare för endovaskulär diagnostik och behandling - placering av en central venkateter från perifer access (PICC);
· Hepatolog - för diagnos och behandling av viral hepatit;
· Gynekolog - graviditet, metrorragi, menorragi, konsultation vid förskrivning av kombinerade orala preventivmedel;
Dermatovenerolog - hudsyndrom
· Specialist för smittsamma sjukdomar - misstänkta virusinfektioner;
· Kardiolog - okontrollerad högt blodtryck, kronisk hjärtsvikt, hjärtrytm och ledningsstörningar;
· Neurolog akut cerebrovaskulär olycka, hjärnhinneinflammation, encefalit, neuroleukemi;
· Neurokirurg - akut kränkning av hjärncirkulationen, dislokationssyndrom;
· Nefrolog (efferentolog) - njursvikt;
· Onkolog - misstanke om solida tumörer;
Otorhinolaryngologist - för diagnos och behandling av inflammatoriska sjukdomar i paranasala bihålor och mellanörat;
Ögonläkare - synstörning, inflammatoriska sjukdomar i ögat och bilagor;
· Proctologist - analfissur, paraproctit;
• psykiater - psykos;
· Psykolog - depression, anorexi, etc.
· Återupplivning - behandling av svår sepsis, septisk chock, akut lungskadessyndrom med differentieringssyndrom och terminala tillstånd, installation av centrala venösa katetrar.
Reumatolog - Sweet's syndrom;
· Thoraxkirurg - exudativ pleurisy, pneumothorax, pulmonal zygomycosis;
· Transfusiolog - för val av transfusionsmedier med ett positivt indirekt antiglobulintest, transfusioners ineffektivitet, akut massiv blodförlust;
Urolog - infektiösa och inflammatoriska sjukdomar i urinvägarna;
Ftisläkare - misstänkt tuberkulos;
· Kirurg - kirurgiska komplikationer (infektiös, hemorragisk);
· Maxillofacial kirurg - smittsamma och inflammatoriska sjukdomar i tand-käken.

Differentiell diagnos

Differentiell diagnos

Differentiell diagnos av myelodysplastiskt syndrom utförs med:
· Megaloblastiska anemier (sjukdomar som kännetecknas av förändringar i morfologin hos benmärgsceller på grund av nedsatt DNA-syntes. Mer än 90% - B-12 och folatbrist anemi). Efter behandlingen med vitamin B-12 eller folsyra avslöjar blodprovet en retikulär kris i 5-7 dagar och en ökning av antalet röda blod, vilket är okarakteristiskt för patienter med eldfast anemi. Förändringar i karyotypen av benmärgsceller finns inte i megaloblastiska anemier.
· Aplastisk anemi kan vara medfödd, förvärvad och idiopatisk. Medfödd aplastisk anemi - Fanconis anemi kombineras med andra genetiska avvikelser (hudpigmentering, njurhypoplasi, mikrocefali), förvärvad är associerad med verkan av kemiska och fysiska medel, infektioner, metaboliska störningar. Aplastisk anemi kännetecknas inte av en förändring i karyotyp, hypercellulär benmärg.
· Anemi vid kroniskhepatit kännetecknas av identifiering av markörer för virusinfektioner, hepatosplenomegali, den kliniska bilden av Chr. hepatit, förändringar i blodkemiska parametrar (bilirubinmetabolism, leverfunktion).

Behandling utomlands

Behandlas i Korea, Israel, Tyskland, USA

Få råd om medicinsk turism

Behandling

Behandlingsmål:
Uppnåelse av ett fullständigt eller partiellt svar (för svarkriterier, se punkt 15).
Minskat beroende av transfusioner och regression av järnöverbelastning, i fall där det inte är möjligt att få svar (se avsnitt 15 för svarkriterier).

Behandlingstaktik:
Inte drogbehandling:
Läge:allmänt skydd.
Kost: Tabell nummer 15.Neutropena patienter rekommenderas inte att följa en specifik diet ( bevisnivå B).

Drogbehandling:

Enligt NCCN: s rekommendationer (2.2015) baseras valet av terapiregimen på patientens prognostiska kategori (IPSS, IPSS-R, WPSS). Baserat på stratifiering av patienter efter riskgrupper skiljer sig två huvudterapeutiska grupper ut:
· Terapeutisk grupp "låg risk":
IPSS: låg, mellanliggande -1;
IPSS-R: Mycket låg, låg, mellanliggande;
WPSS: låg, mycket låg, mellanliggande.
· Terapeutisk grupp "hög risk":
IPSS: Intermediate-2, High;
IPSS-R: Medel, hög, mycket hög;
WPSS: Hög, mycket hög.

Immunsuppressiv behandling för MDS (bevis B):
MDS kan utvecklas samtidigt med vissa immunförsvar. Immunsystemet störningar observeras ofta hos patienter med MDS: autoantikroppar, dysglobulinemi, autoreaktiva kloner av T-celler, obalans mellan olika populationer av T-celler, NK-cellstörningar, en ökning av populationen av T-regulatorer (CD4 + 25 +; FoxP3 +), ökad produktion IL-17 av T-celler (proinflammatorisk, pro-apoptotisk cytokin). Hos vissa patienter tillhör NK-celler och andra lymfocyter MDS-klonen.
Immundysreglering kan föregå eller predisponera för utveckling av klonala hematologiska sjukdomar. Immunsvar mot benmärgsstamceller kan åtfölja eller ligga till grund för MDS. Aktiverade cytotoxiska lymfocyter och nedsatt T-cellfunktion kan spela en roll i utvecklingen av MDS. Cytotoxiska lymfocyter kan orsaka aplastiska eller dysplastiska förändringar i benmärgen, kan utlösa apoptos och kan orsaka kromosomavvikelser.
I hypoplastisk (hypoproliferativ) MDS används immunsuppressiv behandling analogt med aplastisk anemi. De viktigaste indikationerna för användning av IST är bekräftelse av hematopoietisk hypoplasi genom histologisk undersökning av benmärgen, låg eller medellång risk enligt IPSS.

De viktigaste IST-läkemedlen för MDS:
Cyklosporin;
Immunglobulin är antitymocytiskt.

Cyklosporinbehandling:
1) 3-5 mg / kg / dag i 2 uppdelade doser per os;
2) Den optimala koncentrationen av cyklosporin i blodet är upp till 300 ng / ml;
3) Effekt hos patienter med benmärgshypoplasi med polyklonala ansamlingar av lymfoida element i BM, med normal karyotyp: 53-83%.

Immunglobulin är antitymocytiskt.
De är renade gammaglobuliner, huvudsakligen monomert IgG, från serumet från hästar, kaniner och getter som är immuniserade med humana tymocyter eller lymfocyter.
Anti-tymocytiskt immunglobulin används i form av intravenösa droppinfusioner som regel i en dos av 10-20-40 mg / kg kroppsvikt i 500-1000 ml isoton natriumkloridlösning i 3-18 timmar i 5 dagar. Med låg aktivitet av immunkompetenta blod- och benmärgsceller är det möjligt att använda ATG i doser på 5-10 mg / kg.

MDS med en 5q-radering.
5q- beskrevs av Vanden Berghe et al. 1974. De kliniska tecknen på 5q-syndrom som beskrivs i den första rapporten inkluderade makrocytos, anemi, normalt eller ökat antal blodplättar, hypolobulära megakaryocyter i benmärgen.

Lenalidomid.
Användningen av lenalidomid vid behandling av patienter med MDS 5q- (bevisnivå B) ... Lenalidomid har både immunmodulerande och antiangiogena egenskaper. Rekommenderad startdos är 25 mg en gång dagligen på dagarna 1-21 i upprepade 28-dagarscykler. Hos 67% av patienterna med MDS noterades en minskning av blodtransfusionsberoende.

Decitabine (bevisnivå A).Från gruppen av hypermetyleringshämmare för äldre patienter med låga och mellanliggande risker (på IPSS-skalan) föredras användning av decitabin. Studier har visat att läkemedlet ökar tiden till omvandling av MDS till AML, minskar beroendet av transfusioner, men påverkar inte total överlevnad. Läkemedlet tolererades väl.

Doseringsregimer för Decitabin (DACO-022)
* Lika randomisering upp till 45 patienter. Cykla var 4-6 veckor.

Brist på svar på IST är också en indikation för förskrivning av hypometyliserande läkemedel i gruppen "låg risk".

Hypermetyleringshämmare.
Enligt de utförda studierna är azacytidin bland hypermetyleringshämmare för högriskpatienter (enligt IPSS-skalan) och patienter över 75 år mer föredragen, eftersom användningen av läkemedlet i denna grupp inte bara har en positiv effekt på den totala överlevnaden (upp till 24 månader), utan och ökar tiden för omvandling av MDS till AML (upp till 21 månader).
Azacitidin (bevisnivå A)är avsedd för behandling av patienter med olika typer av högrisk MDS med överskott av blaster. Enligt forskning i högriskgruppen ökar det inte bara tiden till transformation utan också total överlevnad (upp till 6 månader).
För den första behandlingscykeln är den rekommenderade initialdosen, oavsett hematologiska parametrar, 75 mg / m2 s / c eller i / v, under 7 dagar dagligen. Förmedicinering bör ges för att förhindra illamående och kräkningar.
Efterföljande behandlingscykler ska utföras var fjärde vecka. Dosen kan ökas till 100 mg / m2 i avsaknad av en terapeutisk effekt efter de första två behandlingscyklerna och i avsaknad av manifestationer av toxicitet (förutom illamående och kräkningar). 4-6 behandlingscykler rekommenderas. Med läkemedlets fullständiga eller partiella effektivitet kan ytterligare cykler av terapi utföras. Behandlingen kan fortsätta tills ett terapeutiskt svar observeras.
Före upprepade behandlingscykler ska värdet av det absoluta antalet neutrofiler (ANC) och trombocytantalet, såväl som toxiska reaktioner (särskilt från njurarna), övervakas och dosen av läkemedlet justeras i enlighet med detta.
Vid oförklarlig minskning av natriumbikarbonat till en nivå<20 мэкв/л при проведении очередного цикла терапии дозу azacitidin bör minskas med 50%.
I händelse av en oförklarlig ökning av halten ureakväve (BUN) eller serumkreatinin under nästa behandlingscykel ska dosen azacitidin bör minskas med 50% och bibehållas på denna nivå och tills dessa indikatorer återställs till de ursprungliga (före behandlingen) eller normala värdena.
Efter misslyckande med behandling med azacitidin är det ingen mening att använda decitabin, eftersom det senare inte signifikant påverkar både remission och total överlevnad.

Kemoterapi.Vid behandling av MDS används "hög risk": kemoterapi enligt schemat "låga doser av Cytosar" och terapi enligt program för akut leukemi (inom ramen för kliniska prövningar). Hos äldre patienter eller hos patienter med allvarlig samtidig patologi indikeras användning av kemoterapi enligt "låga doser av cytazar" -regimen.

Låga doser Ara-C (bevisnivå B).
Cytarabin ordineras med 10 mg / m2 (högst 20 mg) 2 gånger dagligen s / c i 14-28 dagar. Fullständig remission uppnås hos 15% av patienterna, delvis remission hos 20%. I 10% - dödsfall på grund av infektiösa komplikationer i myelotoxisk agranulocytos.

Akut leukemi-program.
Enligt NCCN (2.2015) det rekommenderas inte att utföra intensiv terapi för patienter med MDS, inkl. hög risk utanför kliniska prövningar. Genomförande av cytostatikabehandling enligt programmet för akut leukemi utförs med progression av sjukdomen, i vissa fall med RAEB med normo- eller hypercellulär BM.
Kemoterapi kan användas som beredning för allogen BMT. (bevisnivåC) .

Ledsagande terapi

Principer för adekvat samtidig behandling för MDS

Ledsagande terapi	Grundläggande principer
Transfusion	Transformationen av erytrocyter i symptomatisk anemi är huvudsakligen leukofiltrerad eller trombocyttransfusioner vid hemorragiska episoder. Trombocyter ska inte användas rutinmässigt hos patienter med trombocytopeni och ingen blödning. Bestrålning av blodkomponenter från relaterade eller HLA-kompatibla givare och hos patienter som genomgår benmärgstransplantation är obligatorisk.
Anemi	Bestämning av erytropoietinnivåer vid basen rekommenderas. Svaret hos patienter är 20-30%, inom 1-2 månader.
Neutropeni / infektioner	\u003e 50% av patienterna. 30-35% av patienterna har neutrofiler<1,0x10^9/л или 1.5x109/л, но только у 10% имеются клинически значимые инфекции. Не нужно назначать антибактериальную профилактику всем больным. КСФ увеличивает количество нейтрофилов у 75% больных, но не влияет на общую выживаемость.
Trombocytopeni	25-50% av patienterna. Trombopoetiska medel påverkar inte signifikant behovet av blodkomponenter (TPO, MGDF, IL-11)

Eriropoietiner.
Erytropoietin (EPO) - den huvudsakliga regulatorn av erytropoies - stimulerar bildandet av erytrocyter från sena stamceller och ökar frisättningen av retikulocyter från benmärgen.
EPO-behandling i den allmänna gruppen av MDS-patienter är endast effektiv i 15-30% av fallen och ökar till 70% vid förskrivning för följande indikationer: hemoglobin<100 г/л, эндогенный ЭПО <200 ЕД/мл, низкая или промежуточная I группа риска по IPSS. (Bevisnivå A)
Inledande terapi(korrigeringsstadium). Vid intravenös administrering av läkemedlet är den initiala dosen 40 IE / kg kroppsvikt 3 gånger i veckan (den högsta dosen bör inte överstiga 720 IE / kg kroppsvikt per vecka).
Stödjande terapi.För att upprätthålla hematokrit på 30-35%, bör dosen först minskas med halva dosen vid föregående injektion. Därefter väljs underhållsdosen individuellt med ett intervall på en eller två veckor.
För att minska antalet injektioner och förbättra livskvaliteten kan EPO med långvarig verkan, 300 μg s / c, en gång var tredje vecka användas.

Trombocytopeni-behandling (bevisnivåB).
Trombopoiesstimulerande medel används:
Romiplostim AMG 531 (TPO-R peptikropp);
Eltrombopag (TPO-R-agonist-GSK);
· Lonifarnib, Tipifarnib.
Romiplostim - främjar differentiering av megakaryocyter och trombocyter på samma sätt som endogent trombopoietin. Det är en analog av trombopoietin, vilket leder till en ökning av trombocytproduktionen och administreras subkutant. Den initiala dosen är 1 μg / kg verklig kroppsvikt, varje vecka tills trombocytantalet stabiliseras vid 50 x 109 / l eller mer i minst 4 veckor utan dosjustering.

Kelationsbehandling (bevisnivå B).
Standardbehandling för tungmetallförgiftning. Kelationsmetoden utvecklades på 1950-talet. för behandling av förgiftning med tungmetaller - bly, järn, kvicksilver och koppar. Metoden används för att behandla järnöverbelastningspatienter med MDS. Standardindikationen för att starta chelatbehandling är en ökning av ferritinnivåer över 1000 mcg / L.
Deferoxamin (Bevisnivå: B) Den genomsnittliga dagliga dosen är 20-40 mg / kg. Den genomsnittliga initialdosen är 500 mg. Terapi anses vara framgångsrik om serumferritinkoncentrationer ligger nära normala värden (mindre än 300 μg / L).
Deferasirox... Initialt är den rekommenderade dosen 20 mg, intagen genom munnen en gång om dagen.

Transfusionsstöd.
Indikationer för transfusionsterapi bestäms främst av kliniska manifestationer individuellt för varje patient, med hänsyn till ålder, comorbiditeter, tolerans för kemoterapi och utvecklingen av komplikationer i de tidigare behandlingsstadierna.
Laboratorieindikatorer för att bestämma indikationer är av hjälpvärde, främst för att bedöma behovet av profylaktiska transfusioner av trombocytkoncentrat.
Indikationer för transfusioner beror också på tiden efter kemoterapi - den beräknade minskningen av indikatorer under de närmaste dagarna beaktas.
Erytrocytmassa / suspension (bevisnivåD) :
· Hemoglobinnivåer behöver inte ökas så länge normala reserver och kompenserande mekanismer är tillräckliga för att tillgodose vävnads syrebehov.
· Det finns bara en indikation för transfusion av erytrocytinnehållande medium vid kronisk anemi - symtomatisk anemi (manifesterad av takykardi, dyspné, angina pectoris, synkope, denovo depression eller ST-höjd);
· Hemoglobinnivåer mindre än 30 g / l är en absolut indikation för erytrocyttransfusion.
I avsaknad av dekompenserade sjukdomar i det kardiovaskulära systemet och lungorna kan indikationerna för profylaktisk transfusion av erytrocyter vid kronisk anemi vara hemoglobinnivåer:

Transfusioner av erytrocytmassa hos patienter med MDS bör utföras med dynamisk övervakning av järnmetabolismen. Järnöverbelastning från flera transfusioner är en indikation för kelationsbehandling

Trombocytkoncentrat i MDS (bevisnivåD). :
Med en minskning av trombocytnivån mindre än 30 x 109 / l utförs transfusion av aferes trombocyter för att bibehålla deras nivå minst 30-50 x 109 / l, särskilt under de första tio dagarna av kursen.
· I närvaro av en hög risk för hemorragiska komplikationer (ålder över 60 år, hyperleukocytos (mer än 10x10 9 / l), en ökning av kreatininnivåer mer än 140 μmol / l), är det nödvändigt att bibehålla en trombocytnivå på mer än 50x10 9 / l.

Färskfryst plasma (bevisnivåD) :
· FFP-transfusioner utförs hos patienter med blödning eller före invasiva ingrepp;
· Patienter med en INR ³2.0 (för neurokirurgisk intervention ³1.5) anses vara kandidater för FFP-transfusion när de planerar invasiva ingrepp.

Läkemedelsbehandling tillhandahålls på poliklinisk basis:
- en lista över de viktigaste mediciner med en indikation på formen av frisättning (med 100% sannolikhet för användning):
Antineoplastiska och immunsuppressiva läkemedel:

- cyklosporin *, 100 mg, 50 mg kapslar;
- romiplostim 250 mg, 500 mg, pulver till lösning för subkutan administrering.

- en lista över ytterligare läkemedel med en indikation på frisättningsformen (mindre än 100% sannolikhet för användning):


· deferoxamin*, 500 mg;
Filgrastim, injektionsvätska, lösning 0,3 mg / ml, 1 ml;

Antibakteriella medel:
Azitromycin tablett / kapsel 500 mg
Amoxicillin / klavulansyra, filmdragerad tablett, 1000 mg;
Moxifloxacin tablett, 400 mg
Ofloxacin, tablett, 400 mg;
Ciprofloxacin tablett, 500 mg;
Metronidazol tablett, 250 mg;

Levofloxacin 500 mg tablett

Anidulafungin, frystorkat pulver till injektionsvätska, lösning, 100 mg / injektionsflaska;
Voriconazol tablett, 50 mg;


Clotrimazol, lösning för extern användning 1% 15 ml;

Flukonazol kapsel / tablett 150 mg.

Acyklovir, tablett, 400 mg, grädde för externt bruk, 5% - 5,0;

Valganciclovir tablett, 450 mg
Famciclovir tabletter, 500 mg

Sulfametoxazol / trimetoprim, 480 mg tablett.

Lösningar som används för att korrigera överträdelser av vatten, elektrolyt och syrabasbalans:

· Dextros, infusionsvätska, lösning 5% 250 ml;
· Natriumklorid, infusionsvätska, lösning 0,9% 500 ml.

Heparin, injektionsvätska, lösning 5000 IE / ml - 5 ml; (för att tvätta katetern), gel i ett rör 100000ED 50g

Rivaroxaban tablett.
Tranexaminsyrakapsel / tablett 250 mg;
Enoxaparin, injektionsvätska, lösning i sprutor 4000 anti-Xa IE / 0,4 ml, 8000 anti-Xa IE / 0,8 ml;

Ambroxol, lösning för oral administrering och inhalation, 15 mg / 2 ml, 100 ml;

Atenolol 25 mg tablett



Drotaverine, 40 mg tablett;



Lisinopril, 5 mg tablett;



Omeprazol, kapsel 20 mg;

Prednison, tablett, 5 mg;
· Dioktahedralt smektit, pulver för beredning av suspension för oral administrering, 3,0 g;

Torasemide, 10 mg tablett;
Fentanyl, terapeutiskt transdermalt system 75 mcg / h; (för behandling av kronisk smärta hos cancerpatienter)

Narkotikabehandling:
en lista över viktiga läkemedel med en indikation på formen av frisättning (med 100% sannolikhet för användning):

- decitabin 50 mg, frystorkat preparat för infusionsvätska, lösning;
- cytarabin, injektionsflaska. 100 mg, koncentrat för beredning av lösningen;
- azacytidin* 100 mg, flaska, koncentrat för beredning av lösningen;
- cyklosporin *, kapsel 50 mg, kapsel 100 mg;
- Romiplostim 250 mg, 500 mg, pulver för lösning för subkutan administrering;

Läkemedel som försvagar den toxiska effekten av cancerläkemedel:
Deferasirox *, flik. 250 mg;
- deferoxamin*, 500 mg;
Filgrastim, injektionsvätska, lösning 0,3 mg / ml, 1 ml;
· Ondansetron, injektionsvätska, lösning 8 mg / 4 ml.
Antibakteriella medel:
Azitromycin, tablett / kapsel, 500 mg, frystorkat pulver för beredning av en lösning för intravenös infusion, 500 mg;
Amikacin, pulver för injektion, 500 mg / 2 ml eller pulver för beredning av injektionsvätska, lösning, 0,5 g;
Amoxicillin / klavulansyra, filmdragerad tablett, 1000 mg, pulver för beredning av en lösning för intravenös och intramuskulär administrering 1000 mg + 500 mg;
Vancomycinpulver / frystorkat preparat för infusionsvätska, lösning 1000 mg;
· Gentamicin, injektionsvätska, lösning 80 mg / 2 ml 2 ml;
Imipinem, cilastatinpulver till infusionsvätska, lösning, 500 mg / 500 mg;
Levofloxacin, tablett, 500 mg, infusionsvätska, lösning 500 mg / 100 ml;
· Linezolid, infusionsvätska, lösning 2 mg / ml;
Meropenem, lyofilisat / pulver till injektionsvätska, lösning 1,0 g;
Moxifloxacin, tablett, 400 mg, infusionsvätska, lösning 400 mg / 250 ml;
Ofloxacin, tablett, 400 mg, infusionsvätska, lösning 200 mg / 100 ml;
Piperacillin, tazobactampulver för beredning av injektionsvätska, lösning 4,5 g;
Tigecyklin *, frystorkat pulver för beredning av injektionsvätska, lösning 50 mg / injektionsflaska;
Ticarcillin / klavulansyra, frystorkat pulver för beredning av infusionsvätska, lösning 3000 mg / 200 mg;
Cefepime pulver till injektionsvätska, lösning 500 mg, 1000 mg
· Cefoperazon, sulbaktampulver för beredning av injektionsvätska, lösning 2 g;
Ciprofloxacin, 500 mg tablett, infusionsvätska, lösning 200 mg / 100 ml - 100 ml;
Erytromycin 250 mg tablett
Ertapenem frystorkat, för beredning av en lösning för intravenösa och intramuskulära injektioner 1 g;

Antifungala läkemedel:
Amphotericin B *, frystorkat pulver till injektionsvätska, lösning, 50 mg / injektionsflaska;
Anidulofungin, frystorkat pulver för injektionsvätska, lösning, 100 mg / injektionsflaska;
Vorikonazol, tablett, 50 mg, pulver till infusionsvätska, lösning 200 mg / injektionsflaska;
Itrakonazol, oral lösning 10 mg / ml 150,0;
Caspofungin, lyofilisat för beredning av infusionsvätska, lösning 50 mg;
Clotrimazole, kräm för extern användning 1% 30g, 15ml;
· Kolistimetatnatrium *, lyofilisat för beredning av infusionsvätska, lösning 1 miljon enheter / injektionsflaska;
Micafungin, frystorkat pulver för beredning av injektionsvätska, lösning 50 mg, 100 mg;
Flukonazol, kapsel / tablett 150 mg, infusionsvätska, lösning 200 mg / 100 ml - 100 ml.

Antivirala läkemedel:
Acyklovir, tablett, 400 mg, kräm för extern användning, 5% - 5,0, pulver till infusionsvätska, 250 mg;
Valacyclovir tablett, 500 mg;
Valganciclovir tablett, 450 mg;
Ganciclovir *, frystorkat för beredning av infusionsvätska, lösning 500 mg;
Famciclovir, tabletter, 500 mg nr 14.

Läkemedel som används för pneumocystos:
Sulfametoxazol / trimetoprim, tablett 480 mg, koncentrat till infusionsvätska, lösning (80 mg + 16 mg) / ml, 5 ml.

Ytterligare immunsuppressiva läkemedel:
Dexametason, injektionsvätska, lösning 4 mg / ml 1 ml;
Metylprednisolontablett, 16 mg;
Metylprednisoloninjektion, 250 mg;
Prednisolon, injektionsvätska, lösning 30 mg / ml 1 ml, tablett, 5 mg.

Lösningar som används för att korrigera överträdelser av vatten, elektrolyt och syrabasbalans, parenteral näring:
· Albumin, infusionsvätska, lösning 10% - 100 ml, 20% - 100 ml;
· Vatten för injektion, injektionsvätska, lösning 5 ml;
Dextros, infusionsvätska, lösning 5% - 250 ml, 500 ml;
Dextros, injektionsvätska, lösning 40% - 10 ml, 20 ml;
Kaliumklorid, lösning för intravenös administrering 40 mg / ml, 10 ml;
· Kalciumglukonat, injektionsvätska, lösning 10%, 5 ml;
· Kalciumklorid, injektionsvätska, lösning 10% 5 ml;
Magnesiumsulfat, injektionsvätska, lösning 25% 5 ml;
Mannitol, injektionsvätska, lösning 15% -200,0;
· Natriumklorid, infusionsvätska, lösning 0,9% - 250 ml, 500 ml;
Natriumklorid, kaliumklorid, natriumättiksyra lösning för infusion i en flaska 200 ml, 400 ml;
· Natriumklorid, kaliumklorid, natriumacetat infusionsvätska 200 ml, 400 ml;
Natriumklorid, kaliumklorid, natriumvätekarbonatlösning för infusion 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glycin, L-histidin, L-isoleucin, L-leucin, L-lysinhydroklorid, L-metionin, L-fenylalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L- tryptofan, L-tyrosin, L-valin, natriumacetattrihydrat, natriumglycerofosfatpentihydrat, kaliumklorid, magnesiumkloridhexahydrat, glukos, kalciumkloriddihydrat, olivolja och sojaoljeblandningsemulsion d / inf.: trekammarbehållare 2 l
Hydroxietylstärkelse (pentastärkelse), infusionsvätska, lösning 6% 500 ml;
· Ett komplex av aminosyror, en emulsion för infusion som innehåller en blandning av olivolja och sojabönoljor i förhållandet 80:20, en lösning av aminosyror med elektrolyter, en lösning av dextros, med ett totalt kalorivärde på 1800 kcal 1 500 ml tresektionsbehållare.

Läkemedel som används för intensiv teprapy (kardiotoniska läkemedel för behandling av septisk chock, muskelavslappnande medel, vasopressorer och läkemedel för anestesi):
· Aminofyllin, injektionsvätska, lösning 2,4%, 5 ml;
Amiodaron, injektionsvätska, lösning, 150 mg / 3 ml;
Atracurium besilat, injektionsvätska, lösning, 25 mg / 2,5 ml;
Atropin, injektionsvätska, lösning, 1 mg / ml;
Diazepam, lösning för intramuskulär och intravenös administrering 5 mg / ml 2 ml;
Dobutamin *, injektionsvätska, lösning 250 mg / 50,0 ml;
Dopamin, lösning / koncentrat för beredning av injektionsvätska, lösning 4%, 5 ml;
• enkelt insulin;
· Ketamin, injektionsvätska, lösning 500 mg / 10 ml;
· Morfin, injektionsvätska, lösning 1% 1 ml;
Noradrenalin *, injektionsvätska, lösning 20 mg / ml 4,0;
Pipecuroniumbromid, frystorkat pulver för injektion 4 mg;
· Propofol, emulsion för intravenös administrering 10 mg / ml - 20 ml, 50 ml;
· Rokuroniumbromid, lösning för intravenös administrering 10 mg / ml, 5 ml;
· Tiopentalnatrium, pulver för beredning av en lösning för intravenös administrering, 500 mg;
Fenylefrin, injektionsvätska, lösning 1% 1 ml;
· Humant normalt immunglobulin, lösning för infusion;
Adrenalin, injektionsvätska, lösning 0,18% 1 ml.

Läkemedel som påverkar blodkoagulationssystemet:
Aminokapronsyra, lösning 5% -100 ml;
· Anti-hämmande koagulantkomplex, frystorkat pulver för beredning av injektionslösning, 500 IE;
Heparin, injektionsvätska, lösning 5000 IE / ml - 5 ml, gel i ett rör 100000 ED 50 g;
· Hemostatisk svamp, storlek 7 * 5 * 1, 8 * 3;
Nadroparin, injektionsvätska, lösning i förfyllda sprutor, 2850 IE anti-Xa / 0,3 ml, 5700 IE anti-Xa / 0,6 ml;
Enoxaparin, injektionsvätska, lösning i sprutor 4000 anti-Xa IE / 0,4 ml, 8000 anti-Xa IE / 0,8 ml.

Andra läkemedel:
Ambroxol, injektionsvätska, lösning, 15 mg / 2 ml, lösning för oral administrering och inhalation, 15 mg / 2 ml - 100 ml, lösning för oral administrering och inhalation, 15 mg / 2 ml, 100 ml;
Amlodipin, tablett / kapsel 5 mg;
Atenolol 25 mg tablett
Acetylcystein, pulver för lösning för oral administrering, 3 g;
Bupivakain, injektionsvätska, lösning 5 mg / ml, 4 ml;
Heparin, gel i ett rör 100000 ED 50 g;
Dexametason, ögondroppar 0,1% 8 ml;
Difenhydramin, injektionsvätska, lösning 1% 1 ml;
· Drotaverine, injektionsvätska, lösning 2%, 2 ml;
· Human immunglobulin normal lösning för intravenös administrering 50 mg / ml - 50 ml;
Captopril 50 mg tablett
· Ketoprofen, injektionsvätska, lösning 100 mg / 2 ml;
Laktulosa, sirap 667 g / l, 500 ml vardera;
Kloramfenikol, sulfadimetoxin, metyluracil, trimecain-salva för extern användning 40g;
· Lidokain, injektionsvätska, 2%, 2 ml;
Lisinopril, 5 mg tablett;
Metyluracil, lokal salva i ett rör om 10% 25 g;
· Metronidazol, 20 g gel;
Nafazolin, näsdroppar 0,1% 10 ml;
Nicergolin, frystorkat preparat för injektionslösning 4 mg;
Omeprazol, kapsel 20 mg, frystorkat pulver för beredning av injektionsvätska, lösning 40 mg;
Omeprazol, frystorkat pulver för beredning av injektionsvätska, lösning 40 mg;
· Povidon-jod, lösning för extern användning 1 l;
· Procaine, injektionsvätska, lösning 0,5%, 10 ml;
Salbutamol, lösning för en nebulisator 5 mg / ml-20 ml;
· Dioktahedrisk smektit, pulver för beredning av suspension för oral administrering 3,0 g;
Spironolakton, kapsel 100 mg;
Tobramycin, ögondroppar 0,3% 5 ml
Torasemide, 10 mg tablett;
Tramadol kapslar 50, 100 mg;
Tramadol tabletter 50 mg
Famotidin, frystorkat pulver för beredning av injektionsvätska, lösning 20 mg;
Fenobarbital, 100 mg tablett;
Fentanyl, terapeutiskt transdermalt system 75 mcg / h (för behandling av kronisk smärta hos cancerpatienter);
Folsyra, tablett, 5 mg;
Furosemid, injektionsvätska, lösning 1% 2 ml;
Kloramfenikol, sulfadimetoxin, metyluracil, trimecainsalva för extern användning 40g;
Klorhexidin, lösning 0,05% 100 ml;
Klorpyramin, injektionsvätska, lösning 20 mg / ml 1 ml.

Läkemedelsbehandling som tillhandahålls i akutvårdsstadiet:inte utförs.

Andra behandlingar:
Andra polikliniska behandlingar: Ansök inte.

Andra typer av behandlingar på slutenvården:

Allogen benmärgstransplantation för MDS (bevisnivå B).
Allogen benmärgstransplantation är den enda radikala behandlingen för patienter med myelodysplastiskt syndrom. Den totala överlevnaden ökade i gruppen av patienter med en vanlig luftkonditioneringsregim Den totala och händelsefria överlevnaden berodde inte på ålder, givartyp, HLA-kompatibilitet, stamceller, antal sprängningar före BMT. Fullständig remission efter allo BMT uppnås dock av 60-70% av patienterna med MDS som regel är remissioner kortlivade.
Källan till HSC i alloBCM är mer föredragen framför en HLA-identisk relaterad givare; resultaten av transplantationens effektivitet från en HLA-identisk icke-relaterad givare är dock jämförbara med resultaten av BMT från en relaterad givare.
I avsaknad av HLA-matchade givare kan en haploidentisk relaterad givare betraktas som en alternativ källa till HSC (bevisnivåD).
Patienter från gruppen "låg risk"BMT är indicerat om det inte finns något svar på pågående behandling och beroendet av transfusioner kvarstår (transfusion av minst 1 dos röda blodkroppar oftare än var 8: e vecka i 4 månader).
Patienter från alloTKM-gruppen "högrisk"det rekommenderas att utföra omedelbart efter att ett fullständigt eller partiellt svar på behandlingen har uppnåtts.

Andra typer av behandling som tillhandahålls under ambulansfasen: Ansök inte.

Kirurgiskt ingrepp:
Kirurgiska ingrepp tillhandahålls på poliklinisk basis:inte utförs.

Inpatientkirurgi: med utvecklingen av infektiösa komplikationer och livshotande blödningar kan kirurgiska ingrepp utföras för patienter på akuta grunder.

Ytterligare ledning:
1) D-registrering hos en hematolog, kontroll av CBC + -plättarna 1 gång på 14 dagar;
2) Transfusion av blodkomponenter enligt strikta kliniska indikationer, så begränsad som möjligt;
3) Kontroll av ferritin (efter var 10: e transfusion), ta ett b / x blodprov (ferritin).

Indikatorer för behandlingseffektivitet:

Kategori	Svarskriterier
Fullständigt svar	I benmärgen ≤5% av myeloblasterna med
	Ingen dysplasi.
	Perifera blodindikatorer: Hemoglobin större än 11 \u200b\u200bg / dL Trombocyter\u003e \u003d 100 x 109 / L Neutrofiler\u003e \u003d 1x 109 / L Blastceller \u003d 0% x 109 / L
Delvis svar	I benmärgen har antalet sprängceller minskat med 50% från den ursprungliga nivån, men förblir över 5%
Komplett benmärgsförgiftning	Benmärgen har ≤5% myeloblaster och en minskning med mer än 50% efter behandling. I perifert blod: samma svar tas emot.
Ofullständig eftergift	Underlåtenhet att uppnå ett ofullständigt svar men inga tecken på progression 8 veckor.
Misslyckad behandling	Dödligt utfall under behandling på grund av sjukdomens progression, en ökning av cytopeni, en ökning av antalet blastceller i benmärgen och sjukdomens progression.
Återfall efter fullständigt och partiellt svar	minst en av följande: Detektion av sprängningar i benmärg\u003e 50% efter remission minskat hemoglobin\u003e 150 g / l och ökat beroende av transfusioner.
Cytogenetiskt svar	Försvinnandet av kromosomavvikelser utan att nya uppträder. Ofullständigt svar: Minskning av kromosomavvikelser med minst 50%.

Preparat (aktiva ingredienser) som används vid behandling

Hemostatisk svamp

Azacitidine (Azacitidine)

Azitromycin (Azitromycin)

Albumin människa

Ambroxol (Ambroxol)

Amikacin (Amikacin)

Aminokapronsyra

Aminosyror för parenteral näring + Andra läkemedel (Fetemulsioner + Dextros + Multimineral)

Aminofyllin (aminofyllin)

Amiodaron (Amiodaron)

Amlodipin (Amlodipin)

Amoxicillin (Amoxicillin)

Amfotericin B (Amphotericin B)

Anidulafungin (Anidulafungin)

Antiingibitorny koagulantkomplex

Atenolol (Atenolol)

Atracuriumbesylate (Atracurium besylate)

Atropin

Acetylcystein (Acetylcystein)

Acyklovir

Bupivacaine

Valacyklovir

Valganciclovir (Valganciclovir)

Vancomycin (Vancomycin)

Vatten för injektion

Vorikonazol (Vorikonazol)

Ganciclovir

Gentamicin

Heparinnatrium

Hydroxietylstärkelse

Dexametason (Dexametason)

Glukos

Deferasiroks (Deferasiroks)

Deferoxamin

Decitabine

Diazepam (Diazepam)

Difenhydramin (difenhydramin)

Dobutamin

Dopamin

Drotaverinum (Drotaverinum)

Imipenem

Immunoglobulin-antitymocyt (Immunglobulin-antitymocyt)

Immunoglobulin humant normalt (IgG + IgA + IgM) (Immunoglobulin humant normalt (IgG + IgA + IgM))

Humant normalt immunglobulin

Itrakonazol (Itrakonazol)

Kaliumklorid

Kalciumglukonat

Captopril (Captopril)

Caspofungin

Ketamin

Ketoprofen (Ketoprofen)

Clavulansyra

Clotrimazole (Clotrimazole)

Kolistimetatnatrium

Komplex av aminosyror för parenteral näring

Trombocytkoncentrat (CT)

Laktulos (Laktulos)

Levofloxacin (Levofloxacin)

Lenalidomid

Lidokain (Lidokain)

Lisinopril (Lisinopril)

Linezolid (Linezolid)

Magnesiumsulfat

Mannitol (Mannitol)

Meropenem

Metylprednisolon (metylprednisolon)

Metyluracil (Dioxometyltetrahydropyrimidin)

Metronidazol (Metronidazol)

Micafungin

Moxifloxacin (Moxifloxacin)

Morfin

Nadroparinkalcium

Natriumacetat

Natriumhydrokarbonat

Natriumklorid

Nafazolin

Nicergoline

Noradrenalin

Omeprazol (Omeprazole)

Ondansetron

Ofloxacin

Pipekuroniumbromid (Pipekuroniyu bromid)

Piperacillin (Piperacillin)

Plasma, färskfryst

Povidon - jod (Povidon - jod)

Prednisolon

Procaine

Propofol (Propofol)

Rivaroxaban

Rokuroniumbromid (Rokuronium)

Romiplostim

Salbutamol (Salbutamol)

Dioctahedral smektit

Enteral formel

Spironolakton (Spironolakton)

Sulfametoxazol (Sulfametoxazol)

Tazobactam (Tazobactam)

Tigecyklin

Ticarcillin (Ticarcillin)

Tiopental natrium

Tobramycin (Tobramycin)

Torasemide

Tramadol (Tramadol)

Tranexaminsyra

Trimecaine

Trimetoprim

Famotidine (Famotidine)

Famciclovir

Fenylefrin

Fenobarbital

Fentanyl

Fentanyl

Filgrastim

Flukonazol (Fluconazole)

Folsyra

Furosemid (Furosemide)

Kloramfenikol (Kloramfenikol)

Klorhexidin (klorhexidin)

Klorhexidin (klorhexidin)

Klorpyramin

Cefepime

Cefoperazone (Cefoperazone)

Cyklosporin

Ciprofloxacin (Ciprofloxacin)

Cytarabin

Eltrombopag

Enoxaparinnatrium

Adrenalin

Erytromycin (Erytromycin)

Erytrocytmassa

Erytrocytsuspension

Ertapenem

Grupper av läkemedel enligt ATC som används vid behandling

Sjukhusvistelse

Indikationer för sjukhusvistelse:
Indikationer för akut sjukhusvistelse:
· Nydiagnostiserat myelodysplastiskt syndrom;
· Hemorragiska och anemiska syndrom med allvarliga kliniska manifestationer;
· Febril neutropeni.

Indikationer för planerad sjukhusvistelse:
· Genomföra immunsuppressiv behandling med ATG;
· Genomföra kemoterapi;
· Allogen hematopoietisk stamcellstransplantation.

Förebyggande

Förebyggande åtgärder:nej.

Information

Källor och litteratur

1. Protokoll från möten i expertrådet för RCHD MHSD RK, 2015
   1. Lista över begagnad litteratur: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: en riktlinjeutvecklarens handbok. Edinburgh: SIGN; 2014. (TECKEN publikation nr 50). ... Tillgänglig från URL: http://www.sign.ac.uk. 2. Volkova M.A. Klinisk hematologi onkologi. - M.: Medicin, 2007. - 1120 s. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Myelodysplastiska syndrom. www.nccn.org 4. Greenberg P., Cox C., LeBeau MM et al. Internationellt poängsystem för utvärdering av prognos i myeloblastiska syndrom // Blod. - 1997. - Vol. 89. - s. 2088–2089. 5. Hematologi; Den senaste referensboken. Under generaldirektoratet för doktor i medicinska vetenskaper. Professor K.M. Abdulkadyrov. Moskva: Eksmo Publishing House; St. Petersburg: SOVA Publishing House, 2004; 601-683 6. Översikt av Kurzrock R. Myelodysplastiskt syndrom // SeminHematol. - 2002. - Vol. 39. - s. 18-25. 7. Carr SE, Halliday V. Undersöker användningen av neutropen diet: en undersökning av brittiska dietister. J Hum Nutr Diet. 2014 28 augusti 8. 8. Boeckh M. Neutropen diet - god praxis eller myt? Biol blodmärgstransplantation. 2012 Sep; 18 (9): 1318-9. 9. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Att ifrågasätta rollen hos en neutropen diet efter hematopoetisk stamcellstransplantation. Biol blodmärgstransplantation. 2012; 18: 1387-1392 10. Greenberg PL. Myelodysplastiska syndrom: konsekvenser av järnöverbelastning och nuvarande kelaterande terapier. J Natl Compr CancNetw 2006; 4: 91-96 11. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, et al. Förhållandet mellan hepatocellulär skada och transfusionsjärnöverbelastning före och under järnchelering med desferrioxamin: en studie på vuxna patienter med förvärvade anemier. Blod 2003; 101: 91-96. 12. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, et al. Utvärdering av hjärtinfarktjärn med magnetisk resonansavbildning under järnkelationsbehandling med deferrioxamin: indikation på nära samband mellan innehåll av hjärtinfarkt och kelaterbar järnpool. Blood 2003; 101: 4632-4639 13. Passweg JR, Giagounidis AA, Simcock M, et al. Immunsuppressiv terapi för patienter med myelodysplastiskt syndrom: en prospektiv randomiserad multicenter fas III-studie som jämför antitymocytglobulin plus cyklosporin med bästa stödjande vård - SAKK 33/99. J Clin Oncol 2011; 29: 303-309. 14. Stadler M, Germing U, Kliche KO, et al. En prospektiv, randomiserad fas II-studie av antithymocytglobulin från häst jämfört med antitymocytglobulin från kanin som immunmodulerande behandling hos patienter med myelodysplastiska syndrom med låg risk. Leukemi 2004; 18: 460-465. 15. Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam JM, et al. HLA-DR15 (DR2) är överrepresenterad i myelodysplastiskt syndrom och aplastisk anemi och förutsäger ett svar på immunsuppression vid myelodysplastiskt syndrom. Blood 2002; 100: 1570-1574 16. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, et al. Faktorer som påverkar respons och överlevnad hos patienter med myelodysplasi behandlade med immunsuppressiv behandling. J Clin Oncol 2008; 26: 2505-2511 17. Jadersten M, Saft L, Pellagatti A, et al. Klonal heterogenitet i 5q-syndromet: p53-uttryckande förfäder råder under lenalidomidbehandling och expanderar vid sjukdomsprogression. Haematologica 2009; 94: 1762-1766 18. Mallo M, Del Rey M, Ibanez M, et al. Svar på lenalidom ide i myelodysplastiska syndrom med del (5q): påverkan av cytogenetik och mutationer. Br J Haematol 2013; 162: 74-86 19. Greenberg PL, Lee SJ, Advani R, et al. Mitoxantron, etoposid och cytarabin med eller utan valspodar hos patienter med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi och högrisk myelodysplastiskt syndrom: en fas III-studie (E2995). J Clin Oncol 2004; 22: 1078-1086 20. McClune B, Weisdorf D, DiPersio J, et al. Icke-myeloablativ hematopoietisk stamcellstransplantation hos äldre patienter med AML och MDS: Resultat från centrum för International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR). Blood 2008; 112: 21. Lubbert M, Bertz H, Ruter B, et al. Icke-intensiv behandling med lågdos 5-aza-2 "-deoxicytidin (DAC) före allogent blod-SCT hos äldre MDS / AML-patienter. Benmärgstransplantation 2009; 44: 585-588 22. McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, et al. Effekt av ålder på resultatet av hematopoietisk celltransplantation med minskad intensitet för äldre patienter med akut myeloid leukemi vid första fullständiga remission eller med myelodysplastiskt syndrom. J Clin Oncol 2010; 28: 1878-1887. 23. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Resultat av en randomiserad studie av 3 scheman med lågdos decitabin vid högre risk myelodysplastiskt syndrom och kronisk myelomonocytisk leukemi. Blod 2007; 109: 52-57.24 Saba H, Lubbert M, Wijermans PW. Svarsfrekvenser för fas 2 och fas 3-studier av decitabin (DAC) hos patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS). Blod 2005; 106: 25. Saba H, Rosenfeld C, Issa J, et al. Första rapport om fas III nordamerikansk prövning av decitabin vid avancerat myelodysplastiskt syndrom (MDS) Blood 2004; 104: Sammanfattning 67. 26. Fili C, Malagola M, Follo MY, et al. Prospektiv fas II-studie på 5-dagars azacitidin för behandling av symtomatiska och / eller erytropoietin svarar inte på patienter med låg / IN T-1-risk myelodysplastiska syndrom. Clin Cancer Res 2013; 19: 3297-3308. 27. Gore SD, Fenaux P, Santini V, et al. En multivariat analys är av sambandet mellan respons och överlevnad hos patienter med myelodysplastiska syndrom med högre risk som behandlats inom azacitidin eller konventionella vårdregimer i den randomiserade AZA-001-studien. Haematologica 2013; 98: 1067-1072. 28. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomiserad kontrollerad studie av azacitidin hos patienter med myelodysplastiskt syndrom: en studie av cancer- och leukemigruppen B. J Clin Oncol 2002; 20: 2429-2440. 29. Della Porta MG, Alessandrino EP, Bacigalupo A, et al. Förutsägande faktorer för resultatet av allogen transplantation hos patienter med MDS stratifierad enligt den reviderade IPSS-R. Blod 2014; 123: 2333-2342. 30. Damaj G, Duhamel A, Robin M, et al. Effekten av azacitidin före allogen stamcellstransplantation för myelodysplastiska syndrom: en studie av Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie-Cellulaire och Groupe-Francophone des Myelodysplasies. J Clin Oncol 2012; 30: 4533-4540 31. Scott BL, Sandmaier BM, Storer B, et al. Myeloablativ vs icke-myeloablativ allogen transplantation för patienter med myelodysplastiskt syndrom eller akut myelogen leukemi med multilinjär dysplasi: en retrospektiv analys. Leukemi 006; 20: 128-135 32. Peter L. Greenberg, Guillermo Garcia-Manero, Michael Moore, Lloyd Damon, Gail Roboz, Kuolung Hu, Allen S. Yang och Janet Franklin En randomiserad kontrollerad studie av romiplostim hos patienter med låg - eller myelodysplastiskt syndrom med mellanrisk som får decitabin. Leuk lymfom. 2013 feb; 54 (2): 321-8 33 Mixue Xie, Qi Jiang, Yanhui Xie Jämförelse mellan decitabin och azacitidin för behandling av myelodysplastiskt syndrom: En metaanalys med 1392 deltagare Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015 jan; 15 (1 ): 22-8 34. Tricot G, Boogaerts MA. Rollen av aggressiv kemoterapi vid behandling av de myelodysplastiska syndromen. Br J Haematol. 1986 jul; 63 (3): 477-83 35. Aul C1, Schneider W. Rollen av lågdos cytosin arabinosid och aggressiv kemoterapi vid avancerade myelodysplastiska syndrom. Cancer. 1989 1 november; 64 (9): 1812-8. 36. Hellstrom-Lindberg E. Effekt av erytropoietin i de myelodysplastiska syndromerna: en metaanalys av 205 patienter från 17 studier. Br J Haematol 1995; 89: 67-71 37. Tamura H, Ogata K, Luo S, et al. Plasma trombopoietin (TPO) nivåer och uttryck av TPO-receptor på blodplättar hos patienter med myelodysplastiska syndrom. Br J Haematol 1998; 103: 778-784 38. Harel S, Cherait A, Berthon C, Willekens C, Park S, Rigal M, Brechignac S, Thépot S, Quesnel B, Gardin C, Adès L, Fenaux P, Braun T Resultat av patienter med högrisk myelodysplastiskt syndrom (MDS) och avancerad kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) behandlad med decitabin efter azacitidinsvikt. Leuk Res. 2015 maj; 39 (5): 501-4. doi: 10.1016 / j.leukres.2015.02.004. Epub 2015 16 februari.

Information

Lista över protokollutvecklare med kvalificeringsdata:

1) Kemaykin Vadim Matveevich - kandidat för medicinska vetenskaper, JSC "National Scientific Center of Oncology and Transplantology", chef för avdelningen för onkohematologi och benmärgstransplantation.
2) Klodzinskiy Anton Anatolyevich - kandidat för medicinska vetenskaper, JSC "National Scientific Center of Oncology and Transplantology", hematolog vid Institutionen för onkohematologi och benmärgstransplantation.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktor i medicinska vetenskaper, professor i JSC Kazakh Medical University of Continuing Education, chef för hematologikursen.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE vid REM "Kazakh Research Institute of Oncology and Radiology", chef för avdelningen för hemoblastos.
5) Karakulov Roman Karakulovich - doktor i medicinska vetenskaper, professor, akademiker vid Moscow Aviation Institute of the Republican State Enterprise vid Kazakh Research Institute of Oncology and Radiology, Chief Researcher of the Department of Hemoblastosis.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - chef för avdelningen för innovationshantering för det republikanska statliga företaget på REM "sjukhuset för medicinskt centrum, administrativ avdelning för presidenten för Republiken Kazakstan", klinisk farmakolog

Ingen uttalande om intressekonflikter:
Författarna har inga konkurrerande ekonomiska intressen.

Granskare:
1) Afanasyev Boris Vladimirovich - doktor i medicinska vetenskaper, chef för Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, uppkallad efter R.M. Gorbacheva, chef för avdelningen för hematologi, transfusiologi och transplantation vid den statliga budgetinstitutets allmänna utbildningsinstitution för högre yrkesutbildning vid det första St. Petersburgs medicinska universitet uppkallat efter V.I. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor i medicinska vetenskaper, professor, JSC "National Scientific Medical Center", avdelningschef.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Chief freelance hematologist of the Ministry of Health and Social Development in the Republic of Kazakhstan.

Angivande av villkoren för översyn av protokollet: Protokollet granskas vart tredje år eller när nya bevis blir tillgängliga.

Bifogade filer

Uppmärksamhet!

• Självmedicinering kan orsaka irreparabel hälsoskada.
• Informationen som publiceras på MedElement-webbplatsen och i mobilapplikationerna "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Diseases: Therapist's Guide" kan inte och bör inte ersätta ett personligt samråd med en läkare. Var noga med att kontakta medicinska institutioner om du har några medicinska tillstånd eller symtom som stör dig.
• Valet av läkemedel och deras dosering bör diskuteras med en specialist. Endast en läkare kan ordinera rätt medicin och dess dosering med hänsyn till sjukdomen och tillståndet i patientens kropp.
• MedElements webbplats och mobilapplikationer "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Diseases: therapist's guide" är uteslutande informations- och referensresurser. Informationen som publiceras på den här webbplatsen ska inte användas för obehöriga ändringar av läkarens recept.
• MedElement-redaktörerna ansvarar inte för hälsoskador eller materiella skador som uppstår till följd av användningen av denna webbplats.

Myelodysplastiskt syndrom är en grupp av heterogena klonala blodsjukdomar förenade av följande egenskaper: ineffektiv hematopoies, perifer cytopeni, dysplasi i en eller flera hematopoetiska bakterier med hög potential för transformation till akut myeloid leukemi.

Otillräcklig hematopoies manifesteras av anemi, ökad blödning och känslighet för infektioner. Myelodysplastiskt syndrom (MDS) förekommer hos människor i alla åldrar, inklusive barn, men personer över 60 år är mer mottagliga för det.

Enligt ICD-10 tilldelas koden D46 till myelodysplastiska syndrom.

Orsaker

Blodceller syntetiseras och mognar huvudsakligen i benmärgen (denna process kallas myelopoiesis, och vävnaden där den förekommer kallas myeloid), efter att ha uppfyllt sin funktion och åldrande förstörs de av mjälten och nya kommer i deras ställe. Med myelodysplastiskt syndrom förlorar benmärgen sin förmåga att reproducera blodkroppar (allt - erytrocyter, leukocyter, blodplättar eller bara en del) i den mängd som krävs av kroppen, omogna celler (blaster) kommer in i blodet, vilket resulterar i att det utför sina funktioner sämre. Detta manifesteras av symptomen som är karakteristiska för MDS. I ungefär 30% av fallen blir myelopoiesprocessen helt okontrollerad över tiden, antalet blastformer av blodceller ökar, vilket förskjuter normala, mogna celler. När antalet sprängningar i blodet överstiger 20% (tidigare var tröskeln 30%), diagnostiseras akut myeloid leukemi.

Beroende på om orsaken till benmärgsdysfunktion är känd eller inte, kan MDS klassificeras som primär eller idiopatisk och sekundär. Sekundärt inträffar som ett resultat av undertryckande av benmärgsfunktion efter kemoterapi eller strålningsexponering. En sådan effekt är vanligtvis en del av cancerbehandling, det vill säga den utförs för någon typ av cancer. I detta fall kan MDS betraktas som en komplikation.

Primär eller idiopatisk MDS uppträder spontant utan någon tidigare patologi och utan känd anledning. Kanske är en genetisk faktor en predisponerande faktor, eftersom kromosomala förändringar finns i vissa typer av syndrom.

Faktorer som bidrar till utvecklingen av MDS är:

• rökning;
• kontakt med cancerframkallande kemikalier (bekämpningsmedel, herbicider, bensen);
• exponering för joniserande strålning;
• äldre ålder.

Former av sjukdomen

Som nämnts ovan är MDS uppdelad i två typer, primär och sekundär.

Primär MDS är vanligare (cirka 80% av alla fall), de flesta fall är äldre (65-75 år). Sekundär MDS drabbar också främst äldre, av den anledningen att maligna tumörer, och därmed deras komplikationer, de är vanligare. Sekundär MDS reagerar mindre på terapi och är förknippad med en sämre prognos.

Dessutom är MDS uppdelad i kliniska typer Beroende på typen av sprängceller, deras antal och förekomsten av kromosomala förändringar föreslås denna klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO). Enligt WHO-klassificeringen skiljer sig följande former av MDS:

• eldfast (dvs. resistent mot klassisk terapi) anemi;
• eldfast cytopeni med multilinär dysplasi;
• MDS med isolerad 5q-radering;
• MDS oklassificerad;
• eldfast anemi med ringformade sideroblaster;
• Eldfast cytopeni med multilinär dysplasi och ringformade sideroblaster;
• eldfast anemi med överskott av sprängningar-1;
• eldfast anemi med ett överskott av sprängningar-2.

Sjukdomsstadier

Under loppet av MDS särskiljs tre steg, vilka emellertid inte alltid skiljer sig kliniskt från varandra, skillnaderna bestäms av laboratoriet. Detta är stadiet av anemi, transformationsstadiet (mellanprodukt mellan anemi och akut leukemi) och akut myeloid leukemi. Inte alla forskare håller med om definitionen av akut myeloid leukemi som ett stadium av myelodysplastiskt syndrom, eftersom det hänvisar till myeloproliferativa störningar (dvs. de som kännetecknas av okontrollerad celltillväxt), vilket inte överensstämmer helt med MDS-egenskaper.

Symtom

De viktigaste symptomen på MDS är associerade med manifestationer av anemi. Patienter klagar över ökad trötthet, yrsel, andfåddhet under träning, vilket tidigare lätt tolererades. Anemi är associerad med nedsatt produktion av röda blodkroppar, vilket resulterar i en låg nivå av hemoglobin i blodet.

I vissa fall utvecklas hemorragiskt syndrom, som kännetecknas av ökad blödning. Patienten börjar märka att även mindre ytliga skador orsakar blödning som inte stannar länge, blödning i tandköttet, frekventa och spontana näsblod, petechiae på huden och slemhinnorna, såväl som flera hematom (blåmärken) eller utan samband med något trauma som patienten kommer ihåg. eller efter mindre blåmärken eller till och med tryck. Hemorragiskt syndrom är associerat med trombocytopoies-störningar.

Patienter med MDS är också mottagliga för infektionssjukdomar... De lider ofta av förkylning, hudbakterier och svampinfektioner. Detta tillstånd beror på neutropeni (neutrofilbrist).

Dessutom kan tecken på MDS vara:

• en orimlig temperaturökning, ofta till höga värden (38 ° C och högre);
• viktminskning, minskad aptit;
• hepatomegali;
• splenomegali;
• smärtsyndrom.

I vissa fall manifesterar sig MDS inte i något och upptäcks av misstag under laboratorieforskning blod av annan anledning.

Diagnostik

Den huvudsakliga diagnostiska metoden för MDS är laboratorium. Om man misstänker myelodysplasi utförs följande:

1. Kliniskt blodprov. I detta fall upptäcks anemi (makrocytisk), retikulocytopeni, leukopeni, neutropeni, med 5q syndrom - trombocytos. Pancytopeni finns hos ungefär hälften av patienterna.
2. Benmärgsbiopsi. Cytos är vanligtvis normal eller ökad, men hos cirka 10% av patienterna är den reducerad (hypoplastisk variant av MDS), det finns tecken på nedsatt hematopoies hos en eller flera hematopoetiska groddar, ett ökat innehåll av sprängformer, patologiska sideroblaster (erytrocyter innehållande järnavlagringar) kan hittas. För att identifiera onormala fenotyper utförs en undersökning av immunfenotypen av benmärgsceller, detta möjliggör differentiell diagnos av MDS och icke-klonala cytopenier, vilket är viktigt för prognosen.
3. Cytogenetisk analys. Hos 40–70% av patienterna finns klonala cytogenetiska avvikelser, speciellt ofta observeras en borttagning (monosomi) av kromosom 7 (7q), vilket är prognostiskt ogynnsamt.
4. Bestämning av serumjärn- och feritinnivåer. Nivåerna höjs.
5. Bestämning av endogent eryropoietin (med<500 МЕ/л эритропоэз-стимулирующие агенты обычно обеспечивают хороший терапевтический ответ).

I 95% av fallen ställs diagnosen på grundval av cytologisk och histologisk analys av benmärgen.

Diagnostiska kriterier

För att bestämma MDS har särskilda kriterier utvecklats, dvs de förhållanden under vilka denna diagnos ställs. Diagnostiska kriterier är följande:

• 1-, 2- eller 3-kimperifer (dvs. finns i perifert blod) cytopeni;
• dysplasi: tecken på nedsatt hematopoies hos minst 10% av celler av minst en hematopoetisk härstamning;
• karakteristiska cytogenetiska förändringar (närvaron av en patologisk klon).

Cytopeni bör vara stabil och observeras i minst sex månader, men om en specifik karyotyp detekteras, eller om den åtföljs av dysplasi av minst två hematopoetiska groddar, räcker det med två månader.

För att ställa en diagnos måste andra sjukdomar som åtföljs av cellulär dysplasi och cytopeni uteslutas.

Om cytopeni detekteras utan andra tecken på MDS diagnostiseras idiopatisk cytopeni, vars värde inte har fastställts; när dysplasi utan cytopeni detekteras - idiopatisk dysplasi, vars betydelse inte har fastställts. Detta kräver konstant övervakning av patienten med upprepad benmärgsundersökning efter 6 månader, eftersom båda dessa diagnoser kan utvecklas till MDS och akut myeloisk leukemi (eller annan myeloproliferativ sjukdom).

Differentiell diagnos

MDS skiljer sig åt med följande villkor:

• anemi (främst megaloblastisk, sideroblastisk och aplastisk);
• akut myeloid leukemi;
• leukopeni med neutropeni;
• primär immun trombocytopeni;
• klonal hematopoies med odefinierad potential;
• primär myelofibros;
• svår berusning av olika etiologier.

Behandling

1997 utvecklades en speciell skala, kallad IPSS (International Scoring Prognostic System), som delar upp patienter i riskgrupper. Behandlingstaktik väljs enligt en specifik riskgrupp och, som namnet antyder, bedöms prognosen.

Poäng tilldelas baserat på tre faktorer:

• antalet sprängformer;
• antalet drabbade hematopoetiska groddar;
• cytogenetisk kategori.

Summan av poängen gör det möjligt för patienten att tilldelas en eller annan riskgrupp:

		Övergång till akut myeloid leukemi hos 23% av patienterna (år)	Median överlevnad (år)	% av patienterna
	Mellanliggande 1
	Mellanliggande 2

Behandlingsmetoden beror på patientens riskkategori, tillstånd och ålder. Vid asymptomatisk MDS kan patienter i låg- eller medelriskgruppen inte ordineras terapi; endast uppföljning krävs.

Allogen hematopoietisk stamcellstransplantation

Detta är den enda radikala behandlingsmetoden för MDS, det vill säga att möjliggöra återhämtning. Det är indicerat för patienter som tilldelats gruppen med mellanliggande och hög risk för 2, liksom patienter med 1 mellanrisk med en ökad andel sprängningar eller ogynnsamma cytogenetiska tecken. Patienternas ålder är huvudsakligen upp till 60 år (detta kriterium revideras i samband med förbättringen av metoden, patienter i äldre ålder betraktas som kandidater för transplantation). Allogen transplantation kräver en identisk givare.

Andra behandlingar

Förutom stamcellstransplantation kan följande användas:

1. Intensiv induktionsterapi. Det är indicerat för patienter under 70 år som tillhör högriskgruppen utan ogynnsamma cytogenetiska förändringar i gott funktionellt tillstånd utan samtidig patologi, med antalet sprängningar ≥10%.
2. Azatidinbehandling. Det är indicerat för patienter från grupper med 2 mellanliggande och hög risk, inte lämpliga för allogen hematopoietisk stamcellstransplantation, samt patienter med symtom från gruppen med låg och 1 mellanrisk. Behandlingen utförs tills sjukdomen utvecklas eller toxicitet utvecklas.
3. Lenalidomidbehandling är indicerad för 5q– syndrom.
4. Kombinerad immunsuppressiv behandling (antimonocytglobulin + cyklosporin) är indicerat för patienter under 60 år med normalt karyotyp och blastinnehåll<5 %, коротким периодом зависимости от переливания эритроцитарной массы (менее 6 месяцев) и наличием HLA-DR15, или наличием клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
5. Transfusion av erytrocytmassa, blodplättar.
6. Hematopoietisk tillväxtfaktorbehandling (rekombinant erytropoietin, EPO).
7. Intag av immunsuppressiva läkemedel (vanligtvis enligt antitymocytglobulin + cyklosporinregim).
8. Lågdos kemoterapi (vanligtvis Decitabin eller Cytarabin) - för patienter i mellanliggande och högriskgrupper med kontraindikationer mot högdos kemoterapi.

Andra behandlingsregimer används också.

Möjliga komplikationer och konsekvenser

MDS är en allvarlig blodsjukdom som förvandlas till akut myeloid leukemi hos 30% av patienterna.

Myelodysplastiskt syndrom: prognos

Prognosen beror på vilken riskgrupp patienten tillhör. Hos lågriskpatienter är medianöverlevnaden 6 år efter diagnos. Hos högriskpatienter, 6 månader eller mindre. Allogen hematopoietisk stamcellstransplantation bidrar till det faktum att en femårsöverlevnadsgrad kan uppnås hos 40-50% av patienterna. Korrekt utvald behandling bidrar till att överlevnadsgraden hos högriskpatienter ökar upp till ett år.

Video

Vi erbjuder för att titta på en video om artikeln.

1930-talet av XX-talet är en tid med snabb utveckling av medicin och hoppas på en universell triumf för framsteg. Men livet är en hård och hård dam. Först stod världen inför ett krig, och sedan förklarade kennlingar, som för 20 år sedan brann av drömmar, mänskligheten att cancer är vår tids gissel. Det myelodysplastiska syndromet, som vi kommer att prata om idag, är inte bland det vanliga, men det hittar sina offer regelbundet. Och vad gör en patient som får en besviken diagnos oftast? Det stämmer, han börjar sörja sitt öde och är förtvivlad. Och istället för att bekämpa problemet, ger han upp. Det finns ingen anledning att prata om hur slutet är i det här fallet.

Varför bestämde vi oss för att börja med en sådan nedslående introduktion? Svaret är enkelt. Du måste förstå att onkologin vid den nuvarande utvecklingen av medicin är en diagnos (där prognosen långt ifrån är så uppenbar) och inte en anledning att engagera sig i att utarbeta en testamente. Tung, kräver maximal stress från patienten och hans anhöriga och från läkare - en ovillkorlig övertygelse om ett framgångsrikt resultat av behandlingen. Med andra ord är modern onkologi inte bara (och inte så mycket!) Den senaste tekniken, supereffektiva läkemedel och dyr utrustning, utan en anda av framgång och tro på ett litet, men ett sådant önskat och förväntat mirakel. Kom ihåg detta!

Du måste lära känna fienden: vi förstår teorin

Myelodysplastiskt syndrom är inte en isolerad patologi, som vanliga människor felaktigt tror, \u200b\u200butan en grupp sjukdomar som påverkar benmärgen, som är ansvarig för blodproduktionen. Hos en frisk person kompenseras den naturliga förlusten av celler, varför deras nivå hålls ungefär på samma nivå. Med andra ord, i det här fallet finns det ett slags blodcirkulation i kroppen: mjälten "förstör" den och producerar benmärgen. Syndromet stör den etablerade balansen och orsakar att blodplättar, erytrocyter eller leukocyter faller. Prognosen (om honom - i slutet av artikeln) är villkorligt ogynnsam.

Därför betraktas denna sjukdom som "obekväm": i slutändan är det en sak att ta bort en tumör i ett organ (lever, lungor eller mage) och "strypa" de återstående cancercellerna med kemi eller strålning, men en effektiv och säker behandling för patienten. - helt annorlunda.

Det är också viktigt att komma ihåg att vissa typer av sjukdomar (eldfast anemi med ett överskott av sprängningar) är relaterade till det problem vi överväger, men står från varandra och kräver en annan metod för behandling, även om deras diagnos är standard för sådana patologier. På grund av detta måste patienten banka läkarkontoren i flera veckor innan läkarna förstår vilket problem de har att göra med. Under tiden kommer eldfast anemi att förstöra kroppen så mycket att ingen annan behandling än palliativ kan erbjudas.

En annan punkt som påverkar prognosen för återhämtning negativt gäller ålder. I den överväldigande majoriteten av fallen diagnostiseras syndromet hos äldre, de som på grund av sin ålder har "samlat" en massa sår, och kroppens egna skyddande resurser är nästan uttömda.

Klassificering och befintliga arter

1. RA - eldfast anemi

• blodförändringar: anemi, inga sprängningar;
• förändringar i benmärgen: dysplasi av erytrocytlinjen, sprängningar< 5%, кольцевых сидеробластов < 15%.

2. RCMD - eldfast cytopeni (med multilinär dysplasi)

• blodförändringar: cytopeni (tvåkantig) / pancytopeni, inga sprängningar och Auer-stavar, inga monocyter< 1х10 9 ;
• < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов < 15%.

3,5q - myelodysplastiskt syndrom (med isolerad 5q-radering)

• blodförändringar: anemi, sprängningar< 5%, тромбоциты в норме;
• benmärgsförändringar: sprängningar< 5%, нет палочек Ауэра, изолированная делеция (5q).

4. MDS-N - oklassificerat myelodysplastiskt syndrom

• förändringar i blod: cytopeni, inga sprängningar och Auer's stavar;
• förändringar i benmärgen: en-bakteriedysplasi hos bakterier (granulocytisk eller megakaryocytisk), sprängningar< 5%, нет палочек Ауэра.

5. RAKS - eldfast anemi (med ringformade sideroblaster)

• blodförändringar: anemi, inga sprängningar;
• förändringar i benmärgen: isolerad dysplasi hos en bakterie (erytroit), sprängningar< 5%, кольцевых сидеробластов > 15%.

6. RCMD-KS - en kombination av 2 och 5 typer

• förändringar i blodet: cytopeni, inga sprängningar och Auer-stavar, monocyter< 1х10 9 ;
• benmärgsförändringar: omfattande dysplasi (mer än 10%), sprängningar< 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов > 15%.

7. RAEB-1 - eldfast anemi, kännetecknad av redundans av sprängningar-1

• förändringar i blodet: cytopeni, sprängningar< 5%, нет палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• benmärgsförändringar: allmän dysplasi (en eller flera bakterier), sprängceller från 5% till 9%.

8. RAEB-2 - eldfast anemi, kännetecknad av redundans av blaster-2

• förändringar i blodet: cytopeni, sprängningar från 5% till 19%, Auer's baciller, monocyter kan vara närvarande< 1х10 9 ;
• förändringar i benmärg: allmän dysplasi (en eller flera bakterier), sprängceller från 10% till 19%, det finns Auer-pinnar.

Diagnostisk guldstandard

{!LANG-f538e48b52f21b90f61ef84ec519cbef!}

{!LANG-a39f55520f7301a2a5c6a524113ba22b!}

• {!LANG-30de61941f6bca791eeeb62ddb2ba3fd!}
• {!LANG-fadde5eb0c853dfd579e636ace6a4bb3!}
• {!LANG-cf337c1f2c04dbfc03237a0db09a0940!}
• {!LANG-a0dfba6ab4706d06585fbfb1cdea2b2d!}
• {!LANG-4f53948e5c1603eea1b6ac3c371fb354!}
• {!LANG-425f377be8a85d052623247e97ae4ecc!}
• {!LANG-750046308127d1efde058cc4cc2c2bef!}
• {!LANG-8b37e2d0c866da212738f09698742566!}
• {!LANG-1a453a269d1c94e38c0116a6b7a37e68!}

{!LANG-bbcd46d4de218275ee15373a32285606!}

{!LANG-75662cd7f45c716eec4226610005b817!}

• {!LANG-9596e19dbfc2fc7885991095b0a285ac!}
• {!LANG-28c3183686be6d860286c46e6e709502!}
• {!LANG-5b17146de61ca7dbfdcc437347e3f2d0!}

{!LANG-509b290db1097248ddb31b2d5597ad25!}

{!LANG-e73a132d8c0447584aa5716ee868401a!}

{!LANG-0749557e415f2ed67e267c494fe54f07!}

{!LANG-3b9dd8082fc291ee0fca191f20462779!}

{!LANG-4f5b19e995dc432180ba3eebcdba95d7!}

• {!LANG-450f8526c2d45692368a4eb62d09c8bc!}
• {!LANG-063efdd3b21406cd4912365d3608c686!}
• {!LANG-9e4c022ada9b396d409a0f1515aa4697!}

{!LANG-db6a08f8c78e60c29ea3340249a76129!}

• {!LANG-d2db80ea78f5eb7f9476950d07d60bc7!}
• {!LANG-c0385eb513e66c4bb36d3dc05300a0af!}
• {!LANG-1c4e5da8a8654ed1633b7eea278acac9!}
• {!LANG-d2060072feed9b992f29d8ffa121db3f!}
• {!LANG-72c2d162fe11403dc4e3a6c680ba21e8!}

{!LANG-17b973525a984c2a228d6053575721e1!}

{!LANG-bb4288dcf3b09eae2db67f61850e4fca!}

{!LANG-2a28dbac3aab263fb52a616cee7ebaaa!} {!LANG-0f3b94a1aecb7e75ac23f2bb4897a212!}{!LANG-b35605ad99eb976c0ec45f4692a2dcd2!}

{!LANG-f88c0429efb19be719d3b98b3c032415!} {!LANG-2b17fc0e7d291255bb3b9d7c9862cd16!}{!LANG-edd2f30fba998b2e8d25a6fd34535486!}

{!LANG-a19e23151f4b447ab3f99b8b12de3178!}

{!LANG-fea841af82fbb2e10364ce99d67129fc!}

{!LANG-aed9ee8260a43eb0fe0308cdca4de807!}

{!LANG-f44f5f400ad72e854c7489d8024c2c04!}

• {!LANG-d68d164998be2b221de8612d585164bd!}
• {!LANG-73dd89cf5a9b51d2d305c641ecbca20e!}
• {!LANG-371b057c55b39070517ae286b265e825!}

{!LANG-e1efaf5108cd0d6c8af8011e345b15ee!}

• {!LANG-28596e87efdeb9b6f7ce08bf670cfec1!}
• {!LANG-1757d881eb0ae208f7b8408fdca670e5!}
• {!LANG-8cfa31bf179acc614b7b4a9ff6a4ffa2!}
• {!LANG-663c8095a25fa7d275c110bb92b01b70!}

{!LANG-114443610e7785abea19e16c3ca95928!}

{!LANG-407fbad81df5be3434fae131ca291311!}

{!LANG-c1483c11621b4b246524d26249b3b20d!}

{!LANG-ff5dcf237ffced2b13a195434f90ed97!}

{!LANG-004ec79dac2c193107cce9a2c8c7328f!}

{!LANG-25e7ecfd6ae9f251aaeb7f3dd783784e!}

{!LANG-5045b9dec18136b4675a51c916cedeeb!}

{!LANG-a365dff296e4294a094f3a2d892bf0d7!}

{!LANG-ab1ad8aef98d110792026b94a290d402!}

{!LANG-d40cb6fac8bc8016fbaa21d02de95373!}

{!LANG-b23b4764aebb0fabb615cd729859432a!}

{!LANG-8a7833cecd3009eddd473de8955da20e!}

{!LANG-8bd617bbf46083179cb920fc0a72f30b!}

{!LANG-521e0c18713063d19b6d7be6eb7742bd!}

{!LANG-2c91cd195c22117919fdfb3b6c750c66!}{!LANG-73365e38bf2b65234d77914e34d9fae0!} {!LANG-08c6df52f430c12eebfc2d5b599498a8!}{!LANG-bd1763a251b48eb9f31eb77f1cef78e1!}

{!LANG-49ec675574e6266b07e4e06a8c27bd2f!} {!LANG-2c91cd195c22117919fdfb3b6c750c66!}{!LANG-73365e38bf2b65234d77914e34d9fae0!} {!LANG-08c6df52f430c12eebfc2d5b599498a8!}{!LANG-b1d58d73467c66a4d1b101f67b23826a!} {!LANG-4a73c073f708c850b48028b23f09fc17!}{!LANG-9bffd52460131155c5f8e5177df8b574!} {!LANG-4a73c073f708c850b48028b23f09fc17!}{!LANG-0f018bcb3c8e17da2d3e61c9d39515fc!}

{!LANG-796b32475771dbea6e049420b0c14493!}

{!LANG-fca1141340fd09089d247bdf50a54992!} {!LANG-47fcbd6b85e82eb1312ea7134e372fff!}{!LANG-3f1e24a440eee297e6f573d5ceed6a8c!}

{!LANG-b83da26d3f980aad3fea8cad7fda7767!}

{!LANG-976c1e69fd6a2f637f4d3a21947333fc!}

{!LANG-c62068cf93a4e0d10da84f8ea0884146!}

{!LANG-3717c82cec754ee64e3adbfa5b9d2c2f!}

{!LANG-1b4c3e394c2cdc4e5e4a927c32c495c4!}

• {!LANG-54aba92f925226e9aa5678622b715735!}
  1. {!LANG-36b8d882fc77063064bfd019eed431ac!}
  2. {!LANG-b05893cb7023e73cc2e6032627d224db!}
  3. {!LANG-d1e2528bb4805546a530310563cca163!}
  4. {!LANG-650a98603324fae469528f210fa072ce!}<5% в периферической крови и <10% в аспирата костного мозга); также отметить Auer стержни могут быть замечены в зрелых нейтрофилов в ОМЛ с транслокации т (8; 21)
  5. {!LANG-052814856324ed1a54f14a1226c5ab54!}
• {!LANG-513b1ecbbcb0680e8d983b9829c81642!}
  1. {!LANG-27d9a097cb326806f0d0be86f4ccceb6!}
  2. {!LANG-c566dbab309a07af5b187bfc95b94c23!}
  3. {!LANG-b0a508e9d322ef9fe213c1faa5df5b09!}
  4. {!LANG-f9f7277d35bb42b38b9447a7a393b273!}
  5. {!LANG-70021b756cae83e0b4bc7215a9eaddbf!}
  6. {!LANG-ee537912ce01c0cc60a2dd30e93619c1!}
• {!LANG-6777c1fd23eb9167bd3fba09199398dc!}
  1. {!LANG-922e615863fde8bb1fa6b3bc7af15570!}
  2. {!LANG-eabedd4ef7e37c2ba549d254c042d93b!}
  3. {!LANG-0c67ce7f0afdb9aa6978d12bc336143a!}

{!LANG-757a29aa9e8ee150b96fd31398257f68!}

{!LANG-62bfd5469f78235f818b3ce7d7e34554!}

{!LANG-335598d4762377dfd11f66596ba5392a!}

{!LANG-66c8b4ed3198601690dd35e8c0bde8ad!}

{!LANG-7a0763d9b15e2564c1b16e992298b5a7!}

{!LANG-61ac253a8006add6d61465dc6261d336!}

{!LANG-a7e2ed5aa93741973066993e20deefd0!}

{!LANG-fcab7a54defecb8a04b0304dfa75e3bd!}

{!LANG-ad50989d72c50d183cf5e418b8b12701!}	{!LANG-f940dfe449b84711ca5cfc9b651b4b0e!}	{!LANG-bd66084d56d5d9dc20fc3f041479a39b!}
{!LANG-15f05a30809b638978e8ce3089d162e3!}	{!LANG-a75bf5683ee5125f95483fb362e73cc5!}	{!LANG-feceee8f2f6d322de8ac5e8da7ea6a06!}
{!LANG-5cc105e80aacc6027e412f98df5ad872!}	{!LANG-5df42b92221523087a9bca44feb7e91d!}	{!LANG-4f4648219bd0d99bda9d2531b64e3543!}
{!LANG-49afd98fd94e5e678b8c241e3198c2af!}	{!LANG-5cab9c0cbe133183ced7220ae8bfa667!}	{!LANG-7da6eff9a2e84225b36fb5290d0a1dbf!}
{!LANG-bb34b21d20d983998f261cd45d1c181c!}	{!LANG-95b1ca1ae3cf71509fcc80674e0bc158!}	{!LANG-0e8daaf2b61d12d244b78eb9728a0a21!}
{!LANG-f42b2292251a672f4a48fa92cf2ab3f1!}	{!LANG-979450641345b14777bf819241e07033!}	{!LANG-b6ff79d29fbc4c848cc858869c5d10c3!}

{!LANG-55a767472330fd997f1d25b74dd19b41!}

{!LANG-dd834c6ee946386dda2505e65bb3e9cf!} {!LANG-808569c2adbc24415a59220e6aea2ba6!}{!LANG-8547c47bfa35b3e2613b870003ad7b89!}

{!LANG-a6eafbeaabe764979e3cd1d380b2c03d!}

{!LANG-20806ccc27ad4f3e7fcd2efffdb32bb0!} {!LANG-1c841fc9ae8709863e534b6f19247bd9!}{!LANG-258bfe1db458a543345315385a47cfd5!}

{!LANG-3b6955d1a858205afcc77424b222d38d!}

{!LANG-230ee4d1d546001218ea7ee0eef3be73!}	{!LANG-9cb08b99422780f6407dd3c09296f298!}
{!LANG-a75bf5683ee5125f95483fb362e73cc5!}	{!LANG-270afb099b884e6c698bb249f3b2d38d!}
{!LANG-5df42b92221523087a9bca44feb7e91d!}	{!LANG-f0bf6806b40bbaf8a2e5c26f0879843d!} {!LANG-c80e53f45d79131ce6667c570fa7fbbc!}
	{!LANG-251332f87d4ac7e81d6303d99a59eb0d!}
{!LANG-8c06ad9c3031c1ba0dd2c7b5d70ce5a8!}	{!LANG-e08677cc758863c85efe11a4c5a6dd41!}
{!LANG-95b1ca1ae3cf71509fcc80674e0bc158!}	{!LANG-d6b2e1ac479ff6e562f1660545195d8f!} {!LANG-c428c60f30cd4e292cacc7cbeec3b896!} {!LANG-1083ea3d168248424ca8378f615d2acd!} {!LANG-2c91cd195c22117919fdfb3b6c750c66!}{!LANG-73365e38bf2b65234d77914e34d9fae0!} {!LANG-08c6df52f430c12eebfc2d5b599498a8!}{!LANG-5f8651091b1b01d608505e2b06ff2c55!} {!LANG-e6172575605ad7de1fbe86b371529264!} {!LANG-ab7df9af1c7a2b505cab57aa5f91c069!} {!LANG-600acfb97f601f767d2f514ff7e537b6!} {!LANG-d4cb383ff3e17a4c21b7d595b3db52e8!} {!LANG-f9b33c1a9634bd1a8cf0101d3515524e!} {!LANG-7884d9b2097b464d811c845423dae9b0!} {!LANG-1b3dc39d3c25b41a28c37b1c08943ace!} {!LANG-fb01214ae93de88ff288a5fe6bc5e7ef!}

{!LANG-b6be861dcaf3377bed54ce6154cb7bbb!}

{!LANG-47e169bb1955accfdb76e1ddda3e4450!}

{!LANG-67343fcd5ba8842b5f9946dffd51e344!}

{!LANG-b902f73f3c3703218e8d2870394197c4!}

{!LANG-1aa8f063a412d2b86424d86bb3ecece9!}

{!LANG-8486a9ec7fbb7655dacf323fd8cfe0ff!} {!LANG-eaa7e4a7f311d1f5db909f127704ac12!}{!LANG-180e390d7d863c8c63a0132742db0c91!}

{!LANG-6cf9867355d98cff5a5692ac9be85516!}

{!LANG-c0267ca67706294f1eb6d1227c8ec7d0!}

{!LANG-57ceb806c737a890a6582ddcf5ab4bfb!}

{!LANG-be4dbcf917197e8beecffe1a9f6a0202!}

{!LANG-edba0fadaf96f0dde6d60b7bd8eff432!}

1. {!LANG-8d3e42a405f01506063080b893ec300e!}
2. {!LANG-b9cdd7cef021d3421c67144b0694fc83!}
3. {!LANG-a1d42e8c0838d3f61219d338961ca2cd!} {!LANG-11057e7827a332b326f712988dad33f8!}{!LANG-b2bd4e0905acd4640d35c082e2a5020b!}
4. {!LANG-ceb3956e9bd260a476d463965f39e814!} {!LANG-ee867a641db55302754dd5ca72c30635!}{!LANG-ff772ffad9f08cd6060c6fdee24cf819!}
5. {!LANG-2200bf4b34470890fad69df025b05fc5!}
6. {!LANG-4b66e27e14b849eb6a6e1c5ff6b9e9af!}
7. {!LANG-ab209757e11f809544536fe580411993!}

{!LANG-06a51e566bb7bf49118f53c4eacd650c!}

{!LANG-920e41345c3aaa62fd8b8c5bed17e966!}

{!LANG-560b7d981fe1e22be6b9963ce85f3037!}

1. {!LANG-1da72cfb03b7072cfe3636e605e8b7eb!} {!LANG-c2e9d12a10bec8854abe5ad4493ca9cb!}{!LANG-d891a72b3f70b7ded7043c32f3eeccb0!}
2. {!LANG-f14848029905359caeb78f295e7faec5!}
3. {!LANG-088ff7abac32c8efd6ef095d2c9ab604!}
4. {!LANG-7158f23c53bf3b8a9a718a3f3deacc18!} {!LANG-7e0916e824f08a0eecd4a4a443447b4f!}{!LANG-44c531a8afdcc7bfa1f5c93ebd66c9a5!}

{!LANG-ab738b6c1d62013c4ce0ba979bb5dc0b!}

{!LANG-a0731eaf8064a7bf82f76f11ad1b7129!}

{!LANG-a5e320f22c9b6e9c8241433fcd399845!}

{!LANG-adb7d5c34b630954496b32c8e7c9c50e!}

1. {!LANG-632538032d3cc6f488a7e58374530816!}
2. {!LANG-795e39f318574eca5be74ec6f52b560f!}
3. {!LANG-6dc8ec3328238e391c37b064e8ba2cee!}

{!LANG-b69b620087663fdb190407e0048d95bc!}

{!LANG-d96b72635d25c903e73b98475a94b342!}

• {!LANG-b905b47693c3eb6e5abbe66514da3665!}
• {!LANG-f3e213775ae81d7037e39f984ea713fd!}
• {!LANG-89d08d4b73834e8742b866bd3d5a950b!}
• {!LANG-9e2753c320e54382969fcd5d4d568d29!}
• {!LANG-110cce2af92ea3da2e9cc2aaa8b7e021!}

{!LANG-e33cedd055db72a1cf86c994bef94ff1!}

{!LANG-f45b460923946fa498e0404076b6bda3!}

{!LANG-3772f6a4009da4ee062440a0240eaa28!}

{!LANG-8218e2d10c3f0379a40988c4d5dece52!}

{!LANG-12f740fabd1225d966dceb9f9968cae4!}

{!LANG-a8bb71a3365f33deca7ee3a14a89f132!}

{!LANG-3469c9994d5fc38aace5dfe79c1e01eb!}

{!LANG-a40d2ecbf432a0bd766ac2493a2ca67e!}

{!LANG-23f07f9874989ac07502c393480ace68!}